研究課題
基盤研究(C)
我々はこれまで、正常の形質細胞においてPU.1が発現維持されていること、これに対して多くの骨髄腫細胞株及び一部の患者骨髄腫細胞においてPU.1の発現が低下していることを報告、更にPU.1の発現が低下している骨髄腫細胞株U266、 KMS12PEにconditionalにPU.1を発現すると、細胞増殖停止及び細胞死が起こることを報告した。我々は更にこの細胞増殖停止及び細胞死のメカニズムを調べるために、PU.1発現前後で発現量が変化する遺伝子の検索を行い、細胞死に関わる遺伝子群の中ではTRAILのみがU266、KMS12PEともにPU.1発現後に上昇、細胞増殖停止に関わる遺伝子群ではU266でp21^<WAF1/CIP1>の発現が上昇していた。そこで、まず我々はTRAILに着目し、tet-offの系を用いてconditionalにPU.1を発現するU266^<tetPU.1>、 KMS12PE^<tetPU.1>骨髄腫細胞株にTRAILに対するsiRNAをstableに発現させてTRAILの発現を抑制した。するとPU.1発現を発現させてもこれらの細胞株の細胞死が抑えられることがわかった。以上より、PU.1発現による骨髄腫細胞の細胞死にTRAILが関与していることが示された(Ueno et al, Oncogene. 2009;28:4116-4125)。我々はさらにU266^<tetPU.1>細胞のp21の発現上昇をsiRNAで抑えてp21の増殖停止における関与を調べた。その結果細胞増殖停止の一部が解除されたことから、U266^<tetPU.1>細胞のPU.1による増殖停止には一部p21^<WAF1/CIP1>が関与していることが示唆された。我々は更に本来B細胞に発現しているPU.1が発現低下しているB細胞の腫瘍であるHodgkinリンパ腫においてその意義を調べることとした。実際には骨髄腫細胞株U266, KMS12PEで行ったと同様にtet-offの系を用いてHodgkinリンパ腫細胞株L-428にPU.1をcondtionalに発現させた。すると骨髄腫細胞株と同様に完全な細胞増殖停止と一部アポトーシスを認めた。従って、PU.1の発現誘導がHodgkinリンパ腫においてもその治療に有力な分子標的療法として利用可能であることが示唆された。
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