腫瘍-腫瘍血管を標的とした熱ショック蛋白・樹状細胞治療による白血病免疫回避の克服

• 研究課題/領域番号: 20591143
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 佐藤 一也 旭川医科大学, 医学部, 講師 (50360988)
• 研究分担者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30400089) ; 大竹 孝明 旭川医科大学, 医学部, 講師 (10359490) ; 生田 克哉 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00396376)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 腫瘍血管内皮 / 熱ショック蛋白(HSP) / VEGF / 白血病特異免疫 / 腫瘍血管新生 / 細胞不死化 / IGF / hTERT / 白血病 / VEGFR1 / 不死化 / 熱ショックタンパク(HSP)

研究概要

腫瘍-腫瘍血管を標的とした熱ショック蛋白を用いた抗白血病免疫の基礎研究を行った。血管内皮(EC)マーカーのCD31染色を用いて、A20マウスの腫瘍血管発現が見られることを確認した。MACSを用いてCD31抗体によるECの分離を試みたが十分なECが得られなかった。このためA20細胞へのGFP遺伝子導入A20細胞を作成し、A20腫瘍組織からGFP陰性分画をソーティングし、この分離細胞より腫瘍ECの分離を試みている。なお少数ECの増殖を試みるため、細胞不死化遺伝子であるteromerase reverse transcriptase(TERT:2909-6362)を含むベクターを作成した。今後A20腫瘍組織からEC分離を進め、TERT遺伝子を導入して細胞不死化・増殖を試み、腫瘍EC由来のHSP70の精製を計画している。ここで、B細胞腫瘍における有用な腫瘍血管内皮抗原の情報を得るため、ヒトのB細胞腫瘍で、腫瘍血管増生疾患であるPOEMS症候群の孤立性plasmacytomaに関して、免疫染色にて血管新生因子のVEGFやIGFの発現が亢進しているという有益な情報が得られた。さらにB細胞腫瘍の抗idiotype抗体が、CDCによる液性免疫を介してB細胞腫瘍の微小環境の血管新生抑制の可能性を示した。
以上の知見から、B細胞腫瘍EC由来のHSPや、抗idiotype抗体等のユニークなモチーフにより、腫瘍血管内皮を標的とした新規免疫療法のアプローチが可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Development of POEMS syndrome after an initial manifestation of solitary plasmacytoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shindo M, Sato K, Yamamoto M, Toki Y, Hatayama M, Ito S, Ichiki K, Okamura N, Hosoki T, Ikuta K.Inamura J, Watanabe S, Torimoto Y, Kohgo Y
  • 雑誌名: Int J Hematol. (Epub ahead of print)
  • NAID: 10029535777
• [雑誌論文] Loss of ABCB7 gene : pathogenesis of mitochondrial iron accumulation in erythro blasts in refractory anemia with ringed sideroblast with isodicentric(X)(q13). (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Torimoto Y, Hosoki T Ikuta K, Takahashi H, Yamamoto M, Ito S, Okamura N, Ichiki K, Tanaka H, Shindo M, Hirai K, Mizukami Y, Otake T, Fujiya M, Sasaki K, Kohgo Y
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 93 ページ: 311-318
  • NAID: 10029533807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of POEMS Syndrome after an Initial Manifestation of Solitary Plas macytoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Shindo, Kazuya Sato, Masayo Yamamoto, Yasumichi Toki, Mayumi Hatayama, Satoshi Ito, Kazuhiko Ichiki, Naoka Okamura, Takaaki Hosoki, Katsuya Ikuta, Junki Inamura, Shinji Watanabe, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplanting normal vascular proangiogenic cells to tumor-bearing mice triggers vascular remodeling and reduces hypoxia in tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasajima J, Mizukami Y, Sugiyama Y, Nakamura K, Kawamoto T, Koizumi K, Fujii R, Motomura W, Sato K, Suzuki Y, Tanno S,Fujiya M, Sasaki K, Shimizu N, Karasaki H, Kono T, Kawabe J, Ii M, Yoshiara H, Kamiyama N, Ashida T, Bardeesy N, Chung DC, Kohgo Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 70 ページ: 6283-6292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog promotes neovascularization in pancreatic cancers by regulating Ang-1 and IGF-1 expression in bone-marrow derived pro-angiogenic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sasajima J, Mizukami Y, Sugiyama Y, Yamazaki M, Fujii R, Kawamoto T, Koizumi K, Sato K, Fujiya M, Sasaki K, Tanno S, Okumura T, Shimizu N, Kawabe J, Karasaki H, Kono T, Ii M, Bardeesy N, Chung DC, Kohgo Y.
  • 雑誌名: PLoS One 5
  • NAID: 120004138817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of leukemia-specific antibodies by immunotherapy with leukemia-cell-derived heat shock protein 70 (2009)
  • 著者名/発表者名: Jimbo J, Sato K, Hosoki T, Shindo M, Ikuta K, Torimoto Y, Kohgo Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 1427-1434
  • NAID: 10024008778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jimbo J, Sato K, Hosoki T, Shindo M, Ikuta K, Torimoto Y, Kohgo Y (2008)
  • 著者名/発表者名: Induction of leukemia-specific antibodies by immunotherapy with leukemia-cell-derived heat shock protein 70
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99(7) ページ: 1427-34
• [学会発表] A Crucial Cytotoxic Role of Anti-Idiotypic Antibody in Inununotherapy for B-Cell Neoplasms with Tumor Cell-Derived Heat Shock Protein 70. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Sato, Junko Jimbo, Naoka Okamura, Takaaki Hosoki, Motohiro Shindo, Katsuya Ikuta, Yusuke Mizukami, Yoshihiro Torimoto, Yutaka-Kohgo
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center(ニューオリンズ)
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] A crucial cytotoxic role of anti-idiotypic antibody in immunotherapy for B-cell neoplasms with tumor cell-derived heat shock protein 70 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Sato, Junko Jimbo, Naoka Okamura, Takaaki Hosoki, Motohiro Shindo, Katsuya Ikuta, Yusuke Mizukami, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: Abstract for the 48th Annual Meeting, The American Society of Hematology(New Orleans)
• [学会発表] マウス白血病細胞に対する熱ショック蛋白70を用いた免疫療法における液性免疫応答の誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 神保絢子、佐藤一也、細木卓明、進藤基博、生田克哉、鳥本悦宏、高後裕
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] マウス白血病細胞に対する熱ショック蛋白70を用いた免疫療法における液性免疫応答の誘導Humoral immune responses in immunotherapy with HSP70 against leukemia in mice
  • 著者名/発表者名: 神保絢子、佐藤一也、細木卓明、進藤基博、生田克哉、鳥本悦宏、高後裕
  • 学会等名: 第70回日本血液学会是学術集会
  • 発表場所: 京都