造血幹細胞由来細胞から肝星細胞への分化機序の解明:新規肝線維症治療法を目指して

• 研究課題/領域番号: 20591150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 桝屋 正浩 (枡屋 正浩) 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30281083)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 単球 / 分化 / 肝星細胞 / MCP-1 / CCR2 / 肝線維化 / 造血細胞 / CCR2 antagonist / 四塩化炭素 / 骨髄単球系前駆細胞 / 肝傷害モデル

研究概要

我々は四塩化炭素による肝傷害時に造血幹細胞由来の細胞が肝星細胞に分化しうることを明かにしたが、どの細胞系列のどの分化段階の細胞が真の肝星細胞の前駆細胞であるかは不明あった。四塩化炭素により肝傷害を与えたマウスに、EGFPマウスの骨髄や脾臓から分離し好中球、単球、好酸球、B細胞、T細胞を輸注するモデルを用いてEGFP陽性肝星細胞の出を検討したところ、単球を輸注したマウスの肝臓でのみEGFP陽性肝星細胞を検出した。こことから単球が肝星細胞の前駆細胞と考えられる。単球の傷害肝への侵入に関連する分子とてケモカインのMCP・1がある。CCR2は単球に発現しているMCP-1の受容体であるが、そantagonistが単球からの肝星細胞への分化に与える効果を検討したところ、傷害肝におい噛EGFP陽性肝星細胞は減少し、線維化も抑制された。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombocytopenia in mice lacking the carboxy-termainal regulatory domain of the Ets transcription factor Flil (2010)
  • 著者名/発表者名: Moussa O, LaRue AC, Abangan RS Jr, Williams CR, Zhang XK, Masuya M, Gong YZ, Spyropoulos DD, Ogawa M, Gilkeson G, Watson DK
  • 雑誌名: Mol Cell Biol Vol.30, No.21 ページ: 5194-5206
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient method for single hematopoietic stein cell engraftment in mice based on cell-cycle dormancy of hematopoietic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Masuya M, Ogawa M
  • 雑誌名: Exp Hematil Vol.38, No.7 ページ: 603-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug interaction between itraconazole and bortezomib : exacerbation of peripheral neuropathy and thrombocytopenia induced by bortezomib (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Ishibashi M, Fujieda A, Masuya M, Katayama N, Okuda M
  • 雑誌名: Pharmacotherapy Vol.30, No.7 ページ: 661-665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of PCR analysis of bacteria and fungi from blood in empiric-therapy-resistant febrile neutropenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Sugimoto Y, Ohishi K, Sugawara Y, Fujieda A, Monma F, Suzuki K, Masuya M, Nakase K, Matsushima Y, Wada H, Katayama N, Nobori T
  • 雑誌名: J Clin Microbiol Vol.48, No.6 ページ: 2030-2036
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential activity of valproic acid in the stimulation of interleukin-3-mediated megakaryopoiesis and erythropoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Ohishi K, Yamamura K, Suzuki K, Monma F, Ino K, Nishii K, Masuya M, Sekine T, Heike Y, Takaue Y, Katayama N
  • 雑誌名: Exp Hematol Vol.38, No.8 ページ: 685-695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of washing solution on platelet counts following transfusion with twice-washed platelets : a single-patient experience (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ohishi K, Yonekawa T, Yodoya N, Iwamoto S, Nishioka Y, Tatara Y, Matsumoto T, Masuya M
  • 雑誌名: Transfusion Med Vol.20, No.5 ページ: 358-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-intensity signals in the basal ganglia from gadolinium-enhanced T1-weighted MRI as an early change in toxoplasma encephalitis in an AIDS patient (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Masuya M, Matsumoto T, Ito N, Ohishi K, Maeda M, Katayama N
  • 雑誌名: J Infect Chemother Vol.16, No.2 ページ: 135-138
  • NAID: 10027189643
  • 査読あり
• [雑誌論文] 同種末梢血幹細胞移植後長期間無再発生存中のアグレッシブNK細胞白血病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊野和子、桝屋正浩、中森良樹、鈴木圭、水谷実、関根隆夫、山口素子、中瀬一則、海田勝二、小川啓恭、片山直之
  • 雑誌名: 臨床血液 51巻、4号 ページ: 258-263
  • NAID: 10026332516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombocytopenia in mice lacking the carboxy-terminal regulatory domain of the Ets transcription factor Flil (2010)
  • 著者名/発表者名: Moussa O, LaRue AC, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 30 ページ: 5192-5206
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient method for single hematopoietic stem cell engraftment in mice based on cell-cycle dormancy of hematopoietic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Masuya M, Ogawa M
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 38 ページ: 603-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential activity of valproic acid in the stimulation of interleukin-3-mediated megakaryopoiesis and erythropoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Ohishi K, et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 38 ページ: 685-695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug interaction between itraconazole and bortezomib : exacerbation of peripheral neuropathy and thrombocytopenia induced by bortezomib (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Ishibashi M, et al.
  • 雑誌名: Pharmacotherapy 巻: 30 ページ: 661-665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of washing solution on platelet counts following transfusion with twice-washed platelets : a single-patient experience (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ohishi K, et al.
  • 雑誌名: Transfus Med. 巻: 20 ページ: 358-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of PCR analysis of bacteria and fungi from blood in empiric-therapy-resistant febrile neutropenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Sugimoto Y, et al.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol. 巻: 48 ページ: 2030-2036
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-intensity signals in the basal ganglia from gadolinium-enhanced T1-weighted MRI as an early change in toxoplasma encephalitis in an AIDS patient (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Masuya M, et al.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 16 ページ: 135-138
  • NAID: 10027189643
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness of measuring for fragmented red cells using an automated hematology analyzer in patients with thrombotic microangiopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Wada H, Yamada E, Noda M, Ikejiri M, NIshioka J, Kobayashi T, Matsumoto T, Masuya M, Isaji S, Usui M, Uemoto S, Katayama N, Nobori T
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost Vol.15, No.2 ページ: 257-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] 同種骨髄非破壊的移植後に形質細胞腫で再発・増悪した多発性骨髄腫3例の報告 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本由香, 西井一浩, 宮田恵里, 藤枝敦史, 山口素子, 桝屋正浩, 片山直之
  • 雑誌名: 臨床血液 50 ページ: 289-294
  • NAID: 10024959650
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness of measuring for fragmented red cells using an automated hematology analyzer in patients with thrombotic microangiopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Wada H, Yamada E, Noda M, Ikejiri M, Nishioka J, Kobayashi T, Matsumoto T, Masuya M, Isaji S, Usui M, Uemoto S, Katayama N, Nobori T
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 15 ページ: 257-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual topology of functional Toll-like receptor 3 expression in human hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Sugimoto K, Shiraki K, Tanaka J, Beppu T, Fuke H, Yamamoto N, Masuya M, Horie R, Uchida K, Takei Y
  • 雑誌名: differential signaling mechanisms of TLR3-induced NF-kappaB activation and apoptosis Vol.33, No.5 ページ: 929-936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of chromosome arm 15q in a case of minimally differentiated hypoplastic AML-M0 (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Masuya M, Kitano S, Miyazaki K, Yazaki A, Sugimoto Y, Usui E, Miyata E, Shibasaki T, Yamamura K, Ohishi K, Nishii K, Nakase K, Takeuchi Tm, Katayama N
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet Vol.184, No.1 ページ: 57-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTSI3 related markers and von Willebrand factor in plasma from patients with thrombotic microangiopathy (TMA) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Wada H, Nishioka J, Yamamoto M, Matsumoto T, Tamara T, Nomura S, Masuya M, Mori Y, Nakatani K, Nishikawa M, Katayama N, Nobori T
  • 雑誌名: Thromb Res Vol.121, No.6 ページ: 849-854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual topology of functional Toll-like receptor 3 expression inhuman hepatocellular carcinoma : differential signaling mechanisms of TLR3-induced NF-kappaB activation and apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Sugimoto K, Shiraki K, Tanaka J, Beppu T, Fuke H, Yamamoto N, Masuya M, Horie R, Uchida K, Takei Y.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 33 ページ: 929-936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of chromosome arm 15q in a case of minimally differentiated hypoplastic AML-MO. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Masuya M. Kitano S, Miyazaki K, Yazaki A, Sugimoto Y, Usui E, Miyata E, Shibasaki T, Yamamura K, Ohishi K, Nishii K, Nakase K, Takeuchi T, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet. 184 ページ: 57-61
  • 査読あり
• [学会発表] Important role for flt3 Ligand in the generation of early B and T cell precursors from human primitive hematopoietic progenitors, revealed by telomerized human stromal cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Ohishi K, Masuya M, Hamada H, Katayama N
  • 学会等名: 52nd American Society of Hematology Meeting
  • 発表場所: Orland, FL, USA (Poster)
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Important role for flt3 Ligand in the generation of early B and T precursors from human primitive hematopoietic progenitors, revealed by telomerized human stromal cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lin B, Ohishi K, Masuya M, et al.
  • 学会等名: 54th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Hematopoietic origin of pancreatic stellate cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊野和子、桝屋正浩、宮田恵里、大有晃嗣、片山直之
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、口演
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Hematopoietic origin of pancreatic stellate cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊野和子、桝屋正浩、宮田恵里, 他
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Ly6C^+ inflammatory monocytes are extrahepatic precursors of hepatic stellate cells in liver injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Masuya, Hiroto Araki, Kohshi Ohishi, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: The 51^<st> Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Monocytic origin of hepatic stellate cells in liver injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuya M, Nakamura S, Miyata E, Araki H, Ohishi K, Katayama N
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] MLL-ENL融合遺伝子による形質転換は造血幹細胞のみを標的として生じる (2009)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一, 桝屋正浩, 宮田恵里, 中島秀明, 上迫努, 伊藤守, 鈴木圭, 片山直之, 北村俊雄, 野坂哲哉
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Ly6C^+ inflammatory monocytes are extrahepatic precursors of hepatic stellate cells in liver injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuya M, Araki H, Ohishi K, Katayama N
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA (Poster)
• [学会発表] Evaluation of potential role for valproic acid in IL-3-mediated megakaryopoiesis and erythropoiesis in serum-free and serum-containing cultures (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohishi K, Liu B, Masuya M,, Heike Y, Takaue Y, Katayama N
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA (Poster)
• [学会発表] Transfusion of platelet concentrates washed twice with M-sol provided adequatepost-transfusion platelet count increments in an anhaptoglobinemic patient with anti-haptoglobin antibody (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kassai C, Abe K, Nishio M, Maruyama M, Kamada N, Matsumoto T, Masuya M, Nishioka Y, Tatara Y, Ohishi K
  • 学会等名: The XXth Regional Congress of the International Society Blood Transfusion (ISBT) Asia
  • 発表場所: Nagoya, Japan (Poster)
• [学会発表] Valproic acid, in combination with IL-3, stimulates human megakaryopoiesis as well as erythropoiesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ryuu H, Ohishi K, Masuya M, Heike Y, Takaue Y, Katayama N
  • 学会等名: 第71回日本血液学会
  • 発表場所: 京都、口演
• [学会発表] Ly6C+単球は肝傷害時の肝星細胞の前駆細胞である (2009)
  • 著者名/発表者名: 桝屋正浩、大石晃嗣、片山直之
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜、ポスター
• [学会発表] MLL-ENL融合遺伝子による形質転換は造血幹細胞のみを標的として生じる (2009)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、桝屋正浩、宮田恵里、中島秀明、上迫努、伊藤守、鈴木圭、片山直之、北村俊雄、野坂哲哉
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜、口演
• [学会発表] 肝線維化における肝星細胞は骨髄系造血細胞に由来する (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮田恵里, 桝屋正浩, 片山直之
  • 学会等名: キリン血液疾患セミナー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] 肝星細胞の起源の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮田恵里, 桝屋正浩, 片山直之
  • 学会等名: 第4回騏麟塾
  • 発表場所: 東京(品川)
  • 年月日: 2008-07-19
• [学会発表] IFN-αはPI3Kを介して造血前駆細胞のβ1インテグリンによる細胞接着を増強する (2008)
  • 著者名/発表者名: 桝屋正浩、大石晃嗣、中村志帆、宮田恵里、杉本由香、藤枝敦史、片山直之
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都、ポスター
• [学会発表] 血液疾患患者における末梢血細菌・真菌PCR検査の有用性の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本由香、中村明子、大石晃嗣、宮田恵里、門間文彦、田丸智巳、藤枝敦史、山口素子、西井一浩、桝屋正浩、中瀬一則、松島佳子、和田英夫、登勉、片山直之
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都、口演
• [学会発表] ヒト巨核球系前駆細胞の分化・増殖におけるヒストン脱アセチル化酵素の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大有晃嗣、山村賢太郎、桝屋正浩、平家勇司、高上洋一、片山直之
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都、口演
• [学会発表] 輸血細菌感染症対策細菌迅速遺伝子診断システムを用いた初流血除去の細菌除去効果の判定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 阿部久美子、田中由美、今井重美、丸山美津子、葛西千枝子、西尾緑、信田憲行、森口洋子、和田英夫、大石晃嗣、小島精、登勉、桝屋正浩
  • 学会等名: 第56回輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 福岡、口演