先天性下垂体形成不全の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 20591213
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 田島 敏広 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50333597)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小児内分泌学 / 下垂体 / 発生 / CHD7 / 中枢性性腺機能低 / Septo-optic dysplasai / GLI2 / OTX2 / 複合型下垂体前葉ホルモン欠損 / 中枢性性腺機能低下症 / クロマチンリモデリン / 無眼球症 / 転写因子

研究概要

今回40例の先天性下垂体形成不全を伴う、複合型下垂体ホルモン欠損症Combined pituitary hormone deficiency,CPHD)の成因を解析した。その中で、2例においてOTX2遺伝子の変異、1例でLHX4遺伝子の変異を同定した。OTX2遺伝子の異常は眼球欠損、精神運動発達の遅れを伴う2例で同定し、新たなCPHDの病態を確立した。またLHX4の新たな変異(V101A)を同定し、その機能喪失を証明した。臨床的にLHX4異常では下垂体低形成、トルコ鞍の形成不全が特徴とされてきたが、今回の症例ではトルコ鞍の形成不全を認めず、その表現型が一様ではないことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Congenital hypothyroidism caused by a PAX8 gene mutation manifested as sodium/iodide symporter gene defect. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jo W, Ishizu K, Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Journal of Thyroid Research 巻: On-line ページ: 12-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel PAX4 mutation in a Japanese patient with maturity onset diabetes of the young (MODY) (2011)
  • 著者名/発表者名: Jo W, Endo M, Nakamura A, Ishidu K, Tajima T.
  • 雑誌名: Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: VOL.223 ページ: 113-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous orthodenticle homeobox 2 mutations are associated with variable pituitary phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dateki S, Kosaka K, Hasegawa K, Tanaka H, Azuma N, Yokoya S, Muroya K, Adachi M, Tajima T, Motomura K, Kinoshita E, Moriuchi H, Sato N, Fukami M, Ogata T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 95 ページ: 756-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of function mutation (V101A) in a LIM domain of the LHX4 gene causes combined pituitary hormone deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Ishizu K, Yorifuji T.
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes 118 ページ: 405-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Problems in diagnosing atypical Gitelman's syndrome presenting with normomagnesaemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Shimizu C, Nagai S, Yoshida M, Aoki K, Kondo T, Miyoshi H, Wada N, Tajima T, Terauchi Y, Yoshioka N, Koike T
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 72 ページ: 272-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Na reabsorption via the Na-Cl cotransporter in autosomal recessive pseudohypoaldosteronism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Asakura Y, Muroya K, Tajima T, Fujieda K, Kuribayashi E, Uchida S
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 14 ページ: 228-232
  • NAID: 10027706204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of the GATA3 gene in five Japanese patients with HDR syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fujiwara F, Hasegawa Y, Ishizu K, Mabe A, Nakagawa H, Nagasaki K, Jo W, Tajima T
  • 雑誌名: Endocr J.[Epub ahead of print]
  • NAID: 10029587711
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性副腎過形成の成因と治療の最近の話題 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、中村明枝、城和歌子、石津桂、奥原宏治、藤枝憲二
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 114 ページ: 1373-1380
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成長ホルモン分泌不全性低身長 小児の薬の使い方 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 雑誌名: 小児内科増刊号 42 ページ: 565-666
• [雑誌論文] Increased Na reabsorption via the Na-Cl cotransporter in autosomal recessive pseudohypoaldosteronism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Asakura Y, Muroya K, Tajima T, Fujieda K, Kuribayashi E, Uchida S.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: VOL.14 ページ: 228-232
  • NAID: 10027706204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional analysis of novel calcium-sensing receptor gene mutation in familial hypocalciuric hypercalcemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nanjo K, Nagai S, Shimizu C, Tajima T, Kondo T, Miyoshi H, Yoshioka N, Koike T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: VOL.57 ページ: 782-792
  • NAID: 10029586221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of the GATA3 gene in five Japanese patients with HDR syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fujiwara F, Hasegawa Y, Ishizu K, Mabe A, Nakagawa H, Nagasaki K, Jo W, Tajima T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 58 ページ: 123-130
  • NAID: 10029587711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous orthodenticle homeobox 2 mutations are associated with variable pituitary phenotype (2010)
  • 著者名/発表者名: Dateki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology and Metabolism 95 ページ: 756-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性複合型下垂体機能低下症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 雑誌名: ゲノム医学 9 ページ: 55-59
• [雑誌論文] OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Ohtake A, Hoshino M, Amemiya S, Sasaki N, Ishizu K, Fujieda K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 94 ページ: 314-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Results of neonates with elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Jo W, Fujikura K, Fukushi M, Fujieda K
  • 雑誌名: Pediatr Res 66 ページ: 312-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, et al
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 94 ページ: 314-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis : unusual clinical associations and novel claudin16 mutation in an Egyptian family (2009)
  • 著者名/発表者名: Al-Haggar M, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 13 ページ: 288-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous mutation of steroidogenic factor-1(SF-1/Ad4BP)gene(NR5A1)in a 46, XY disorders of sex development(DSD)patient without adrenal failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, et al.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 56 ページ: 619-624
  • NAID: 10026914347
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Mutation(V101A) of the LHX4 Gene in a Japanese Patient with Combined Pituitary Hormone Deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, et al.
  • 雑誌名: Experimental and Clinical Endocrinology and Met abolism (e-pub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, et al.
  • 雑誌名: Pediatric Research 66 ページ: 312-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 雑誌名: 小児内分泌学(診断と治療社) ページ: 178-183
• [雑誌論文] 複合型下垂体機能不全 小児疾患診療のための病態生理 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 雑誌名: 小児内科 40 ページ: 661-666
• [雑誌論文] Prenatal diagnosis and treatment of steroid 21-hydroxylase deficiency. (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広, 藤枝憲二
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol. 17 ページ: 95-102
  • NAID: 10031199581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case study of a 15-year-old boy with McCune-Albright syndrome combined with pituitary gigantism : effect of octreotide-long acting release (LAR) and cabergoline therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Tsubaki J, Ishizu K, Jo W, Ishi N, Fujieda K
  • 雑誌名: Endocr J. 55 ページ: 595-599
  • NAID: 10021266702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four Japanese patients with adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism caused by DAX-1 gene mutations : mutant DAX-1 failed to repress steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and luteinizing hormone beta-subunit gene promoter activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuhara K, Abe S, Kondo T, Fujita K, Koda N, Mochizuki H, Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Endocr J. 55 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] 複合型下垂体機能不全小児疾患診療のための病態生理 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 雑誌名: 小児内科 40 ページ: 661-666
• [学会発表] 思春期発来異常へのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌up date
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] 思春期発来異常へのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌Up date
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道) 招待講演
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] TSH受容体機能獲得型異常による甲状腺機能亢進症の1家系 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村明枝、青柳隼人、石津桂、田島敏広
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌Up date
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2011-01-28
• [学会発表] 治療に難渋しアイソトープ治療をおこなった小児バセドウ病の3例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石津桂、竹井俊樹、中村明枝、田島敏広
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌Up date
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2011-01-28
• [学会発表] 当院で経験したSepto-Optic Dysplasiaの2症例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高梨久仁子, 高田晋, 越田慎一, 杉山未奈子, 野呂歩, 鈴木靖人, 仲西正憲, 永島哲郎, 田島敏広
  • 学会等名: 第20回小児内分泌研究会
  • 発表場所: 札幌京王プラザホテル(北海道)
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] CHRGE症候群の4例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村明枝、石津桂、田島敏広
  • 学会等名: 第44回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市中央会議堂(大阪府)
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Congenital hypothyroidism caused by a PAX8 gene mutation manifested as sodium/iodide symporter gene defect. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jo W、Endo M, Ishizu K, Nakamura A, Tajima T
  • 学会等名: 49^<th> Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: プラハコンベンションセンター(チェコ)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Dr Kenji Fujieda Memorial Lecture (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 49^<th> Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: プラハ
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Dr Kenji Fujieda Memorial Lecture (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajima T
  • 学会等名: 49^<th> Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: プラハコンベンションセンター(チェコ) 招待講演
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Longitudinal growth of patients with 21-hydroxylase deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Jo W, Ishizu K, Tajima T, Fujieda K
  • 学会等名: International Symposium on Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] Molecular basis and clinical phenotypes caused by OTX2 gene defects in combined pituitary hormone deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Nakamura A, Ishizu K, Jo W
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Cytochrome P450scc as a cause of congenital adrenal hyperplasia (lipoid CAH) (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広, 藤枝憲二
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 思春期発来異常をめくる諸問題 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 思春期発来異常をめぐる諸問題 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 宇都宮、栃木県総合文化センター
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Clinical and molecular genetic spectrum of lipoid CAH and noncalssic lipoid CAH. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広, 藤枝憲二
  • 学会等名: LWPES/ESPE 8^<th> Joint Meeting Global Care in Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: ニューヨーク
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] Clinical and molecular genetic spectrum of lipoid CAH and nonclassic lipoid CAH (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, et al.
  • 学会等名: LWPES/ESPE 8^<th> Joint Meeting Global Care in Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: New York, Hilton hotel USA
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] 新生児スクリーニングで見つかる先天性副腎過形成症-健やかな成長を目指して- (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第36回日本マススクリーニング学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-08-21
• [学会発表] 新生児スクリーニングでみつかる先天性副腎過形-すこやかな成長を目指して- (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広
  • 学会等名: 第36回日本マススクリーニング学会
  • 発表場所: 札幌、札幌エルプラザ
  • 年月日: 2009-08-21
• [学会発表] 無、小眼球症責任遺伝子OTX2は下垂体発生、機能に関与する。 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊達木澄人, 他
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋、群馬県民会館
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] 下垂体柄欠損を伴った先天性視床下部下垂体機能低症の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 池袋香織, 他
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋、群馬県民会館
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] 先天性副腎過形成症のトランジッションについて (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、藤枝憲二
  • 学会等名: 第19回臨床内分泌代謝up date
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-14
• [学会発表] 先天性下垂体疾患における新たな転写因子異常の展開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広, 他
  • 学会等名: 第42回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] Two novel mutations of the oTX2 causes anophthalmia, pituitary ectopic posterior lobe and combined pituitary hormone deficiency. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Ishidu K, Otake A, Amamiya S, Kosaka K, Hoshino M
  • 学会等名: 90^<th> annual meeting of Endocrine Society.
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-06-17
• [学会発表] 下垂体形成異常におけるOTX2の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、石津桂、星野正也、大竹明、雨宮伸、佐々木望、藤枝憲二
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 下垂体形成異常におけるOTX2の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広, 他
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテル青森
  • 年月日: 2008-05-17