肝外組織を標的とするフェニルケトン尿症遺伝子治療

• 研究課題/領域番号: 20591230
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 久米 晃啓 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10264293)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 小児代謝 / 栄養学 / 遺伝子治療 / フェニルケトン尿症 / 先天代謝異常 / アデノ随伴ウイルス

研究概要

古典型フェニルケトン尿症(PKU)に対する治療ストラテジーとして、骨格筋を標的とする遺伝子導入を試みた。レポーター遺伝子を用いたin vitroならびにin vivoの検討により、自己相補型アデノ随伴ウイルス(scAAV)ベクターに搭載可能なサイズのなかで最も活性の高いプロモータを選定し、筋注用scAAVベクターを作製した。PKUの責任遺伝子であるフェニルアラニン水酸化酵素(PAH)搭載scAAV をPKUモデルマウスに単独筋注した場合、PAHの補酵素BH4の外部投与を併用しても有意な効果は得られなかった。PAH遺伝子搭載ベクターに加え、BH4合成系2酵素の遺伝子を搭載するベクターを混合筋注したところ、有意な効果が得られたが、十分な治療域には達せず、さらなるベクターの改善が必要であった。

研究成果

• [雑誌論文] Complete restoration of phenylalanine oxidation in phenylketonuria mouse by a self-complementary adeno-associated virus vector. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Ogura T, Mizukami H, Urabe M, Hamada H, Yoshikawa H, Ozawa K, Kume A
  • 雑誌名: J Gene Med 13 ページ: 114-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete restoration of phenylalanine oxidation in phenylketonuria mouse by a self-complementary adeno-associated virus vector (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Gene Medicine 巻: 13 ページ: 114-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I study of aromatic L-amino acid decarboxylase gene therapy for Parkinson ' s disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S, Fujimoto K, Kato S, Mizukami H, Asari S, Ikeguchi K, Kawakami T, Urabe M, Kume A, Sato T, Watanabe E, Ozawa K, Nakano I
  • 雑誌名: Mol Ther 18 ページ: 1731-1735
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I study of aromatic L-amino acid decarboxylase gene therapy for Parkinson's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, S, et al.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 18 ページ: 1731-1735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic delivery of IL-10 by an AAV-vector presents vascular remodeling and end-organ damage in stroke-prone spontaneously hypertensive rat. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomoto T, Okada T, Shimazaki K, Yoshioka T, Nonaka-Sarukawa M, Ito T, Takeuchi K, Katsura KI, Mizukami H, Kume A, Ookawara S, Ikeda U, Katayama Y, Ozawa K
  • 雑誌名: Gene Ther 16 ページ: 383-391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic organization of regions that regulate chicken glycine decarboxylase gene transcription: Physiological and pathological conditions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H, Okamoto S, Sikdar D, Kume A, Li F, Mohafez OM, Shehata MH, Hiraga K
  • 雑誌名: Gene 432 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for targeted suicide cancer gene therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchibori R, Okada T, Ito T, Urabe M, Mizukami H, Kume A, Ozawa K
  • 雑誌名: J Gene Med 11 ページ: 373-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics and effect of integrin expression on human CD34+ cells during MLV-derived retroviral transduction with a recombinant fibronectin for stem cell gene therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Onodera M, Miyagawa Y, Sato B, Onda K, Katagiri YU, Okita H, Okada M, Otsu M, Kume A, Okuyama T, Fujimoto J, Kuratsuji T, Kiyakawa N
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 20 ページ: 777-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for targeted suicide cancer gene therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchibori R, et al
  • 雑誌名: J Gene Med 11 ページ: 373-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics and effect of integrin expression on human CD34+ cells during MLV-derived retroviral transduction with a recombinant fibronectin for stem cell gene therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, et al
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 20 ページ: 777-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic delivery of IL-10 by an AAV-vector presents vascular remodeling and end-organ damage in stroke-prone spontaneously hypertensive rat. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomoto T, et al
  • 雑誌名: Gene Therapy 16 ページ: 383-391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic organization of regions that regulate chicken glycine decarboxylase gene transcription : physiological and pathological conditions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H, et al
  • 雑誌名: Gene 432 ページ: 718-718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aden-associated vector-mediated systemic interleukin-10 expression ameliorates hypertensive organ damage in Dahl salt-sensitive rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka-Sanikawa M, et al
  • 雑誌名: Journal of Gene Medicine 10 ページ: 368-374
  • 査読あり
• [学会発表] Choice of small-sized prpmoter for AAV-mediated factor IX expression in skeletal muscle. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume A, Yagi H, Mizukami H, Urabe M, Tsukahara T, Ishiwata A, mimuro J, Madoiwa S, Ohmori T, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 第16回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2010-07-01
• [学会発表] Promoter selection for AAV vector-mediated factor IX expression in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume A, et al.
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Liver-targeted gene therapy with a self-complementary AAV ameliorates brain aminergic deficit in phenylketonuria mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume A, Yagi H, Sanechika S, Ichinose H, Mizukami H, Urabe M, Ozawa K
  • 学会等名: XVIIth Annual Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Hannover, Germ any
  • 年月日: 2009-11-22
• [学会発表] Liver-targeted gene therapy with a self-complementary AAV ameliorates brain aminergic deficit in phenylketonuria mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume A, et al
  • 学会等名: XVIIth Annual Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 年月日: 2009-11-22
• [学会発表] Promoter selection for muscle-directed self-complementary AAV toward hemophilia B gene thearapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume A, Yagi H, Mizukami H, Urabe M, Tsukahara T, Ishiwata A, Mimuro J, Madoiwa S, Ohmori T, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Kinetics and defect of integrin expression on human CD34+ cells during MLV-derived retroviral transduction with a recombinant fibronectin for stem cell gene therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Onodera M, Miyagawa Y, Sato B, Onda K, Katagiri YU, Okita H, Okada M, Otsu M, Kume A, Okuyaka T, Fujimoto J, Kuratsuji T, Kiyokawa N
  • 学会等名: 第15回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] liver-targeted gene therapy with a self-complementary AAV ameliorated brain aminergic deficit in phenylketonuria mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Sanechika S, Ichinose H, Mizukami H, Ogura T, Urabe M, Hamada H, Yoshikawa K, Ozawa K, Kume A
  • 学会等名: 第15回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] Improvement of monoamine metabolism in phenylketonuria mouse brain treated with a self-complementary adeno-associated vector. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Sanechika S, Ichinose H, Mizukami H, Ogura T, Urabe M, Hamada H, Yoshikawa H, Ozawa K, Kume A
  • 学会等名: American Society of Gene Therapy's 12th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Promoter selection for AAV vector-mediated factor IX expression in skeletal muscle. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume A, Yagi H, Mizukami H, Urabe M, Tsukahara T, Ishiwata A, Mimuro J, Madoiwa S, Ohmori T, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: American Society of Gene Therapy's 13th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] 改良型アデノ随伴ウイルスベクターによるフェニルケトン尿症遺伝子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久米晃啓、八木洋也、小倉剛、水上浩明、卜部匡司、小澤敬也
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2009-04-18
• [学会発表] 自己相補型アデノ随伴ウイルスベクターによるフェニルケトン尿症の遺伝子治療 ? maternal PKUの予防に向けて (2009)
  • 著者名/発表者名: 八木洋也、水上浩明、小倉剛、濱田洋実、吉川裕之、小澤敬也、久米晃啓
  • 学会等名: 第61回日本産婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-05
• [学会発表] 筋組織を標的とするAAV ベクターを用いた「フェニルケトン尿症」に対する新生仔遺伝子治療の長期的効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小倉剛、水上浩明、八木洋也、濱田洋実、吉川裕之、小澤敬也、久米晃啓
  • 学会等名: 第61回日本産婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-05
• [学会発表] Complete retoration of in vivo oxidative capacity for phenylalanine in self-complementary AAV vector-treated phenylketonuria mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume A., et al
  • 学会等名: American Society of Gene Therapy 11th Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2008-05-31