小胞体分子シャペロン誘導剤のアルツハイマー病治療への応用研究

• 研究課題/領域番号: 20591403
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632)
• 研究分担者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 分子シャペロン / 脳梗塞 / アルツハイマー病 / アポトーシス / 脳虚血 / 急性毒性

研究概要

小胞体(ER)分子シャペロンBiPのプロモーターを用いた解析から、BiP誘導剤(BIX:BiP inducer X)が得られた。マウスの脳室にBIXを前投与し、脳虚血を負荷すると梗塞巣の面積の減少をもたらし、神経症状の軽減が認められた。このBIXの効果は、梗塞周辺領域でERのアポトーシス誘導分子の発現を抑えることによることが示された。以上のように、BIXはERストレスから生じるアポトーシスを抑制し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の治療薬になることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Restraint-Induced Expression of Endoplasmic Reticulum Stress-Related Genes in the Mouse Brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishisaka M, Kudo T, Shimazawa M, Kakefuda K, Oyagi A, Hyakkoku K, Tsuruma K, Hara H.
  • 雑誌名: Pharmacology & Pharmacy 2 ページ: 10-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-treatment of a BiP inducer prevents cell death after middle cerebral artery occlusion in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oida Y, Hamanaka J, Hyakkoku K, Shimazawa M, Kudo T, Imaizumi K, Yasuda T, Hara H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 484 ページ: 43-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-treatment of a BiP inducer prevents cell death after middle cerebral artery occlusion in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Oida Y, Hamanaka J, Hyakkoku K, Shimazawa M, Kudo T, Imaizumi K, Yasuda T, Hara H
  • 雑誌名: Neurosci Let 巻: 484 ページ: 43-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of ER molecular chaperone prevents bone loss in a murine model for osteoporosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hino S-I, Kondo S, Yoshinaga K, Saito A, Murakami T, Kanemoto S, Sekiya H, Chihara K, Aikawa Y, Hara H, Kudo T, Sekimoto T, Funamoto T, Chosa E, Imaizumi K
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 28 ページ: 131-138
  • NAID: 10027207004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restraint-Induced Expression of Endoplasmic Reticulum Stress-Related Genes in the Mouse Brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishisaka M, Kudo T, Shimazawa M, Kakefuda K, Oyagi A, Hyakkoku K, Tsuruma, K, Hara H
  • 雑誌名: Pharmacology & Pharmacy 巻: 2 ページ: 10-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohji Mori, Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Taisuke Nakayama, Kanta Yanagida, Takashi S.Kodama, Shin-ichi Tatsumi, Kana Fujii, Hitoshi Tanimukai, Ryota Hashimoto, Takashi Morihara, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, Satoru Funamoto, Yasuo Ihara, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 10 ページ: 117-123
  • NAID: 10029771051
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of a genome-wide supported psychosis variant in the ZNF804A gene on memory function in schizophrenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, Fukumoto M, Iwase M, Iike N, Azechi M, Ikezawa K, Takaya M, Takahashi H, Yamamori H, Okochi T, Tanimukai H, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Kazui H, Iwata N, Takeda M
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 巻: 153B(8) ページ: 1459-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIBRA Genetic Polymorphism Influences Episodic Memory in Alzheimer's Disease, but Does Not Show Association with Disease in a Japanese Cohort. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 巻: 25;30(4) ページ: 302-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between CAG repeat length in the PPP2R2B gene and Alzheimer disease in the Japanese population (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Morihara T, Kudo T, Kamino K, Takeda M
  • 雑誌名: Genes in the Mouse Brain 巻: 487 ページ: 354-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of an Inducer of BiP, a Molecular Chaperone, on Endoplasmic Reticulum (ER) Stress-Induced Retinal Cell Death. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi Y., Nakajima Y., Shimazawa M., Kurita T., Kubo M., Saito A., Sajiki H., Kudo T., Aihara M., Imaizumi K., Araie M., Hara H.
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 50 ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of an Inducer of BiP, a Molecular Chaperone, on Endoplasmic Reticulum (ER) Stress-Induced Retinal Cell Death (2009)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi Y., Nakajima Y., Shimazawa M., et al
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 50 ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Aβ metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamagata E., Kudo T., Kimura R., et al
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 379 ページ: 691-695
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease in a Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura R., Yamamoto M., Morihara T., et al
  • 雑誌名: Neurosci.Lett 461 ページ: 177-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of an Inducer of BiP, a Molecular Chaperone, on Endoplasmic Reticulum (ER)Stress-Induced Retinal Cell Death (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuta Inokuchi, Yoshimi Nakajima, Masamitsu Shimazawa, et al
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 50 ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] A protective role of unfolded protein response in mouse ischemic acute kidney injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Prachasilchai W., Sonoda H., Yokota-Ikeda N., Oshikawa S., Aikawa C., Uchida K., Ito K., Kudo T., Imaizumi K., Ikeda M.
  • 雑誌名: Eur. J.Pharmaco. 592 ページ: 138-145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of BiP, ER-resident protein, prevents the neuronal death induced by transient forebrain ischemia in gerbil. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oida Y., Izuta H., Oyagi A., Shimazawa M., Kudo T., Imaizumi K., Hara H.
  • 雑誌名: Brain Res 1208 ページ: 217-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo T., Kanemoto S., Hara H., Morimoto N., Morihara M., Kimura R., Tabira T., Imaizumi K., Takeda M.
  • 雑誌名: Cell Death. Differ. 15 ページ: 364-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kudo. Soshi Kanemoto, Hideaki Hara, et al
  • 雑誌名: Cell Death Differ 15 ページ: 364-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of BiP, ER-resident protein, prevents the neuronaldeath induced by transient forebrain ischemia in gerbil (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Oida, H. Izuta, A. Oyagi, M. Shimazawa, T. Kudo, et al
  • 雑誌名: Brain Res 62 ページ: 217-224
  • 査読あり
• [学会発表] アミロイド・カスケード仮説を基に認知症は治るか?-認知症治療法開発の新機軸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] アミロイド・カスケード仮説を基に認知症は治るか?-認知症治療法開発の新機軸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Kudo T.
  • 学会等名: 6th International Drug Discovery Science and Technology
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] 小胞体-プロテアソーム系に基づく神経変性疾患の新しい治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬、今泉和則
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 伊香保
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 学会等名: 6th International Drug Discovery Science and Technology
  • 発表場所: Beijing
• [学会発表] A therapeutic strategy based on ER stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-07-19
• [学会発表] A Novel Therapeutic strategy for Alzheimer disease by amolecular chaperone inducer (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Kudo, K. Imaizumi, H. Hara, T. Tabira, M. Takeda
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2008-06-25
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for Alzheimer disease by a molecular chaperone inducer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo T., Imaizumi K., Hara H., Tabira T., Takeda M.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's disease and Related Disorders
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo T., Imaizumi K., Hara H., Tabira T., Takeda M.
  • 学会等名: CINP Pacific Asia Regional Meeting
  • 発表場所: Kuala Lumpur
• [学会発表] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo T., Imaizumi K., Hara H., Tabira T., Takeda M.
  • 学会等名: The 10th International Hong Kong/Springfield Pan-Asian Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • 発表場所: Hong Kong
• [図書] 神経内科認知症診療マニュアル (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬、武田雅俊
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 神経内科 認知症診療マニュアル (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 神経内科 認知症診療マニュアル (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬, 武田雅俊
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム- (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤喬
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム- (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 今泉和則, 原 英彰
  • 総ページ数: 580
  • 出版者: 日本臨床