免疫寛容導入による自然抗原ノックアウトミニブタからヒヒへの異種腎臓移植の免疫応答

• 研究課題/領域番号: 20591900
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 清水 章 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00256942)
• 研究分担者: 益田 幸成 日本医科大学, 医学部, 講師 (70173755)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 腎臓移植 / 異種移植 / 拒絶反応 / 自然抗原ノックアウト / 心臓移植 / 急性拒絶反応 / 慢性拒絶反応 / 血栓性微小血管症 / 前臨床実験 / ヒヒ / 異腫移植

研究概要

自然抗原を完全に除去したGalT-KO MGHミニブタからヒヒへの臓器移植実験の異種移植心臓と腎臓を用いて移植臓器の廃絶機序を検討した。免疫抑制療法による異種移植では、ブタ移植心臓や移植腎臓の機能廃絶には、自然抗原に対する抗体以外の獲得性抗ドナー抗体による急性抗体依存性拒絶反応が関連した血栓性微小血管傷害が主要な原因であることを明らかにした。長期生着した移植臓器には、細胞傷害性T細胞の浸潤による急性細胞性拒絶反応や、慢性拒絶反応の進展も認めた。一方、これらの拒絶反応は、安定した免疫寛容導入が行われた場合の移植腎臓には観察されず、同種移植よりも強力に拒絶反応が誘導される異種移植には、積極的な免疫寛容導入療法が必要であると結論した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of matrix metalloproteinases reduces ischemia-reperfusion acute kidney injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunugi S, Shimizu A, Kuwahara N, Du X, Takahashi M, Terasaki Y, Fujita E, Mii A, Nagasaka S, Akimoto T, Masuda Y, Fukuda Y
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 170-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathology of xenografts in pig to non-human primate discordant xenotransplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Yamada K
  • 雑誌名: Clin Transplant 24 Suppl 22 ページ: 11-15
• [雑誌論文] Early humoral-mediated graft injuries in ABO-incompatible kidney transplantation in human beings. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekijima M, Shimizu A, Ishii Y, Kudo S, Horita S, Nakajima I, Fuchinoue S, Teraoka S
  • 雑誌名: Transplant Proc 42 ページ: 789-790
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis associated with acute cellular rejection in rat liver transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Shimizu A, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Wakamatsu K, Ishikawa A, Nagasaka S, Fukuda Y
  • 雑誌名: Transplant Proc 42 ページ: 4282-4285
• [雑誌論文] Inhibition of capillary repair in proliferative glomerulonephritis results in persistent glomerular inflammation with glomerular sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda Y, Shimizu A, Kataoka M, Arai T, Ishikawa A, Du X, Saito SK, Aki K, Nagasaka S, Mii A, Fujita E, Fukuda Y
  • 雑誌名: Lab Invest 90 ページ: 1468-1481
• [雑誌論文] Beneficial Effects of Perioperative Low-Dose Inhaled Carbon Monoxide on Pulmonary Allograft Survival in MHC-Inbred CLAWN Miniature Swine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sahara H, Shimizu A, Setoyama K, Oku M, Okumi M, Nishimura H, Oriyanhan W, Tasaki M, Scalea J, Wada H, Bando T, Date H, Yamada K
  • 雑誌名: Transplantation 90 ページ: 1336-1343
• [雑誌論文] Reversal of age-related thymic involution by an LHRH agonist in miniature swine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirakata A, Okumi M, Griesemer AD, Shimizu A, Nobori S, Tena A, Moran S, Arn S, Boyd RL, Sachs DH, Yamada K
  • 雑誌名: Transpl Immunol 24 ページ: 76-81
• [雑誌論文] Prolonged survival of GalT-KO swine skin on baboons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Weiner J, Yamada K, Ishikawa Y, Moran S, Etter J, Shimizu A, Smith RN, Sachs DH
  • 雑誌名: Xenotransplantation 17 ページ: 147-152
• [雑誌論文] Tolerance and long-lasting peripheral chimerism after allogeneic intestinal transplantation in MGH miniature swine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Hirakata A, Griesemer AD, Etter J, Moran S, Weiner J, Shimizu A, Yamada K
  • 雑誌名: Transplantation 89 ページ: 417-426
• [雑誌論文] Histopathology of xenografts in pig to non-human primate discordant xenotransplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Yamada K
  • 雑誌名: Clin Transplant 巻: 24 Suppl22 ページ: 11-15
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis associated with acute cellular rejection in rat liver transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Shimizu A, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Wakamatsu K, Ishikawa A, Nagasaka S, Fukuda Y
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 42 ページ: 4282-4285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Results of gal-knockout porcine thymokidney xenografts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Griesemer AD, Hirakata A, Shimizu A, Moran S, Tena A, Iwaki H, Ishikawa Y, Schule P, Arn JS, Robson SC, Fishman JA, Sykes M, Sachs DH, Yamada K
  • 雑誌名: Transplantation 89 ページ: 417-426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Results of gal-knockout porcine thymokidney xenografts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Griesemer AD, Hirakata A, Shimizu A, Moran S, Tena A, Iwaki H, Ishikawa Y, Schule P, Arn JS, Robson SC, Fishman JA, Sykes M, Sachs DH, Yamada K
  • 雑誌名: Am J Transplant 9 ページ: 2669-2678
• [雑誌論文] Upregulation of CD59 : potential mechanism of accommodation in a large animal model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Griesemer AD, Okumi M, Shimizu A, Moran S, Ishikawa Y, Iorio J, Arn JS, Yamada K
  • 雑誌名: Transplantation 87 ページ: 1308-1317
• [雑誌論文] Upregulation of CD59 : potential mechanism of accommodation in a large animal model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Griesemer AD, Okumi M, Shimizu A, Moran S, Ishikawa Y, Iorio J, Arn JS, Yamada K.
  • 雑誌名: Transplantation 87 ページ: 1308-1317
  • 査読あり
• [雑誌論文] シクロスポリン腎毒性(シクロスポリン腎症)の進展過程における腎微小血管傷害 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水章, 益田幸成
  • 雑誌名: 今日の移植 22 ページ: 667-673
• [雑誌論文] Rejection of cardiac xenografts transplanted from a1,3-galactosyltransferase gene-knockout (GalT-KO) pigs to baboons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Y, Yamada K, Kuwaki K, Tseng Y-L, Dor FJMF, Houser SL, Robson SC, Schuurman H-J, Cooper DKC, Sachs DH, Colvin RB, Shimizu A
  • 雑誌名: Am J Tranplant 8 ページ: 2516-2526
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy associated with humoral rejection of cardiac xenografts from alpha1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs in baboons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Hisashi Y, Kuwaki K, Tseng YL, Dor FJ, Houser SL, Robson SC, Schuurman HJ, Cooper DK, Sachs DH, Yamada K, Colvin RB
  • 雑誌名: Am J Pathol 172 ページ: 1471-1481
• [雑誌論文] Pigislet xenograft rejection in a mouse model with an established human immune system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tonomura N, Shimizu A, Wang S, Yamada K, Tchipashvili V, Weir GC, Yang YG
  • 雑誌名: Xenotransplantation 15 ページ: 129-135
• [雑誌論文] Antigen-specific human T-cell responses and T cell-dependent production of human antibodies in a humanized mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tonomura N, Habiro K, Shimizu A, Sykes M, Yang YG
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 4293-4296
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy associated with humoral rejection of cardiac xenografts from alphal, 3-galactosyltransferase gene-knockoutpigs in baboons (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Hisashi Y, Kuwaki K, Tseng YL, Dor FJ, Houser SL, Robson SC, Schuurman HJ, Cooper DK, Sachs DH, Yamada K, Colvin RB
  • 雑誌名: Am J Pathol 172 ページ: 1471-1481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rejection of cardiac xenografts transplanted from alphal, 3-galactosyl-transferase gene-knockout (GalT-KO)pigs to baboons (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Y, Yamada K, Kuwaki K, Tseng YL, Dor FJ, Houser SL, Robson sc, Schuurman HJ, Cooper DK, Sachs DH, Colvin RB, Shitnizu A.
  • 雑誌名: Am J Transplant 8 ページ: 2516-2526
  • 査読あり
• [学会発表] The pathological characteristics of acute antibody-mediated rejection in DA to Lewis ratorthotopic liver transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimiuz A, Ishii E, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Fukuda Y
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-08-15
• [学会発表] Acute kidney injury during hepatic failure in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Ishii E, Ishikawa A, Arai T, Kuwahara N, Masuda Y, Nagasaka S, Fukuda Y
  • 学会等名: 2010 Renal Week in Denver
  • 発表場所: Colorado
• [学会発表] The pathological characteristics of acute antibody-mediated rejection in DA to Lewis rat orthotopic liver transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Ishii E, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Fukuda Y
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] Chronic antibody-mediated rejection in rat orthotopic liver transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Shimizu A, Arai T, Kataoka M, Ishikawa A, Wakamatsu K, Nagasaka S, Fukuda Y
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] Lymhangiogenesis associated with acute cellular rejection in rat liver transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Shimizu A, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Wakamatsu K, Ishikawa A, Nagasaka S, Fukuda Y
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] 大動物からヒトへの臨床応用:αGa1ノックアウトMGHミニブタからヒヒへの異種腎移植の病理像 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水章
  • 学会等名: 移植腎病理研究会・第13回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] 腎移植の新しい治療戦略:大動物からヒトへの臨床応用,aGalノックアウトMGHミニブタからヒヒへの異種腎移植の病理像, (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水章
  • 学会等名: 移植腎病理研究会・第13回学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] The pathological characteristics of acute antibody-mediated rejection in DA to Lewis rat orthotopic liver transplantation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimiuz A, Ishii E, Kuwahara N, Arai T, Kataoka M, Fukuda Y
  • 学会等名: The American Transplant Congress.
  • 発表場所: Boston