卵巣癌における癌抑制遺伝子INT6,VHLおよびHIF発現とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 20591941
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 大平 哲史 (2010) 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (90397315); 長田 亮介 (2008-2009) 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (80418722)
• 研究分担者: 長田 亮介 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (80418722) ; 堀内 晶子 信州大学, 医学部, 講師 (80334895) ; 塩沢 丹里 信州大学, 医学部, 教授 (20235493) ; 大平 哲史 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (90397315)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 卵巣癌 / Int6 / HIF / VHL / INT6

研究概要

卵巣明細胞癌と形態学的に類似した腎臓明細胞癌の発生には癌抑制遺伝子であるvon Hippel-lindau(VHL)遺伝子の異常が深く関与していることが報告されている。VHL蛋白は酸素存在下ではユビキチンリガーゼとして機能し、転写因子であるHIF(hypoxia inducible factor)の分解に関わっている。最近、HIF2αはInt6/eIF3e/p48によって調節されていることが報告されたことから、卵巣癌におけるInt6,VHLおよびHIF-αサブニット発現を検討した。その結果、HIF-2α発現は良性および境界悪性腫瘍に比べ、癌で発現が増強した。さらに、卵巣癌においてHIF-2α発現は組織分化度、病期と相関して増強した(p=0.034,p=0.018)。卵巣癌の浸潤部ではHIF-2α発現陽性部位はInt6発現陰性であった。患者生存期間の比較では、HIF-2α発現陽性およびInt6陰性症例はHIF-2α発現陽性でInt6陽性の症例と比較して有意に予後不良であった(p=0.003)。Int6発現の有無によりHIF-2α発現陽性症例の中でも予後が異なることから、Int6の発現低下および、HIF-2発現亢進が卵巣癌の悪性度に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular Approach to Uterine Leiomyosarcoma : LMP2-Deficient Mice as an Animal Model of Spontaneous Uterine Leiomyosarcoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Kanai Y, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Sarcoma. ページ: 476498-476498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Weekly administration of temsirolimus for heavily pretreated patients with clear cell carcinoma of the ovary : a report of six cases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Kikuchi Y, Kudoh K, Goto T, Furuya K, Kikuchi R, Kita T, Fujiwara K, Shiozawa T, Aoki D.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol.
  • NAID: 10030247109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oct4 expression in immature teratoma of the ovary : relevance to histologic grade and degree of differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Baba T, Horiuchi A, Mikami Y, Yoshioka S, Wakasa T, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 34(12) ページ: 1842-1848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinguishing primary from secondary mucinous ovarian tumors : an algorithm using the novel marker DPEP1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Matsumura N, Mandai M, Oura T, Yamanishi Y, Horiuchi A, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Mod Pathol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type-specific roles of histone deacetylase (HDAC) overexpression in ovarian carcinoma : HDAC1 enhances cell proliferation and HDAC3 stimulates cell migration with down-regulation of E-cadherin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi T, Fuseya C, Suzuki A I, Shiozawa T
  • 雑誌名: Int J Cancer. 127(6) ページ: 1332-1346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin A2 confers cisplatin resistance to endometrial carcinoma cells via up-regulation of an Akt-binding protein, periplakin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Horiuchi A, Ashida T, Miyamoto T, Kashima H, Nikaido T, Konishi I, Shiozawa T
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 14(9) ページ: 2305-2317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice-lacking LMP2, immuno-proteasome subunit, as an animal model of spontaneous uterine leiomyosarcoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Kanai Y, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Protein Cell. 1(8) ページ: 711-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of steroid receptor cofactors in ovarian endometriosis : involvement of down-regulated SRC-1 expression in the limited growth activity of the endometriotic epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Horiuchi A, Oka K, Miyamoto T, Kashima H, Shiozawa T
  • 雑誌名: Virchows Arch. 456(4) ページ: 433-441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor immunoediting : from immunosurvei I lance to tumor escape-in case of uterine leiomyosarcoma-. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kobayashi Y, Horiuchi A, Hiraoka N, Kanai Y, Aburatani H, Tonegawa S, Konishi I, Sano K.
  • 雑誌名: Current Res.Immunol. Inpress.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of histone deacetylases in endometrial carcinoma : involvement of histone deacetylase 2 in the proliferation of endometrial carcinoma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fakhry H, Miyamoto T, Kashima H, Suzuki A, Ke H, Konishi I, Shiozawa T
  • 雑誌名: Hum Pathol. 41(6) ページ: 848-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of fertility-sparing surgery for stage I epithelial ovarian cancer : a proposal for patient selection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Hatae M, Watanabe Y, Yaegashi N, Ishiko 0, Kodama S, Yamaguchi S, Ochiai K, Takano M, Yokota H, Kawakami Y, Nishimura S, Ogishima D, Nakagawa S, Kobayashi H, Shiozawa T, Nakanishi T, Kamura T, Konishi I, Yoshikawa H
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 28(10) ページ: 1727-1732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal goitrous hypothyroidism due to maternal thyroid stimulation-blocking antibody : a case report. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohira S, Miyake M, Kobara H, Kikuchi N, Osada R, Ashida T, Hirabayashi K, Nishio S, Kanai M, Shiozawa T
  • 雑誌名: Fetal Diagn Ther. 28(4) ページ: 220-224
  • NAID: 120007107374
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌腹膜播種性転移の分子機序. (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、布施谷千穂、林晶子、菊地範彦、塩沢丹里
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 vol.59 No.10 ページ: 1501-1508
• [雑誌論文] 卵巣癌発生の自然史と早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、塩沢丹里
  • 雑誌名: 信州医誌 48 ページ: 143-151
  • NAID: 130004810154
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌腹膜播種性転移の分子機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、布施谷千穂、林晶子、菊地範彦、塩沢丹里
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: vol.59 ページ: 1501-1508
• [雑誌論文] 卵巣癌発生の自然史と早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、塩沢丹里
  • 雑誌名: 信州医誌 巻: 58 ページ: 143-151
  • NAID: 130004810154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type-specific roles of histone deacetylase (HDAC) overexpres sion in ovarian carcinoma : HDAC1 enhances cell proliferation , HDAC3 stimulates cell migration with down-regulation of E-cadherin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi T, Fuseya C, Suzuki A, Konishi I, Shiozawa T.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 127 ページ: 1332-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of steroid receptor cofactors in ovarian endometriosis : involvement of down-regulated SRC-1 expression in the limited growth activity of the endometri otic epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Horiuchi A, OkaK, Miyamoto T, Kashima H, Shiozawa T.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 456 ページ: 433-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin A2 confers cisplatin resistance to endometrial carcinoma cells via up-regulation of an Akt-binding protein, perip lakin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Horiuchi A, Ashida T, Miyamoto T, Kashima H, Nikaido T, Konishi I, Shio zawa T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 14 ページ: 2305-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oct4 expression in immature teratoma of the ovary : relev ance to histologic grade , degree of differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Baba T, Horiuchi A, Mikami Y, Yoshioka S, Wakasa T, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 34 ページ: 1842-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type-specific roles of histone deacetylase (HDAC) overexpression in ovarian carcinoma : HDAC1 enhances cell proliferation and HDAC3 stimulates cell migration with downregulation of E-cadherin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi T, Fuseya C, Suzuki A, Konishi I, Shiozawa T.
  • 雑誌名: Int J Cancer Jan 4(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse correlation between Skp2 and p27(Kipl) in normal endometrium and endometrial carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Horiuchi A, Kashima H, Suzuki A, Yamada T, Kurai M, Konishi I, Shiozawa T
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the expression of E-cadherin repressors, Snail, Slug, SIP1, and Twist, in the development and progression of ovarian carcinoma : the important role of Snail in ovarian tumorigenesis and progression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida J, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi A, Osada R, Ohira S, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 42(2) ページ: 82-91
  • NAID: 10025859893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells : involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin Dl and cyclin E. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima H, Shiozawa T, Miyamoto T, Suzuki A, Uchikawa J, Kurai M, Konishi I.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer. 16(1) ページ: 113-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of nuclear receptor corepressor (NCoR) in progestin-induced growth suppression of endometrial hyperplasia and carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima H, Horiuchi A, Uchikawa J, Miyamoto T, Suzuki A, Ashida T, Konishi I, Shiozawa T
  • 雑誌名: Anticancer Res. 29(4) ページ: 1023-1029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination : RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, WC, Hayashi A, Nikaido T, Konishi I
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99(12) ページ: 2532-2539
  • NAID: 10024014761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the expression of E-cadherin repressors, Snail Slug, SIP1, and Twist, in the development and progression of ovarian carcinoma : the important role of Snail in ovarian tumorigenesis and progression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida J, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi A, Osada R, Ohira S, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 42 ページ: 82-91
  • NAID: 10025859893
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌の発生および進展のエピジェネティクス解析-BRCA1メチル化およびS100A4脱メチル化の臨床的意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会雑誌 60 ページ: 1844-1854
  • NAID: 110006990222
• [学会発表] 妊娠10週から嚢胞状エコー像が出現したplacental mesenchymal dysplasiaの1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大平哲史、大久保奈緒、山崎悠紀、小野恭子、小原久典、菊地範彦、金井誠、塩沢丹里
  • 学会等名: 第18回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-09-30
• [学会発表] HDAC inhibitors increased the efficacy of anticancer agent in ovarian cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayashi, Akiko Horiuchi, Chiho Fuseya, Norihiko Kikuchi, Satoshi Ohira, Tanri Shiozawa.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 卵巣癌発生のNatural Historyと早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: JSAWI2010
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 子宮筋層内に腫瘤を形成した子宮体部明細胞腺癌の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋口正太郎、鈴木昭久、橘涼太、鹿島大靖、宮本強、堀内晶子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第48回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Possible role of hypoxia in ovarian cancer progression Special Oncology Seminar on "Hypoxia and Cancer"婦人科腫瘍学セミナー (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 京都大学医学研究科がんプロフェッショナル養成プラン事業
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] Possible role of hypoxia in ovarian cancer progression Special Oncology Seminar on "Hypoxia, Cancer" (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiko Horiuchi
  • 学会等名: 婦人科腫瘍学セミナー京都大学医学研究科がんプロフェッショナル養成プラン事業
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] 卵巣癌における癌抑制遺伝子lnt6およびhypoxia inducible factor(HIF)-αサブユニット発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田亮介、堀内晶子、林品子、布施谷千穂、菊地範彦、三橋祐布子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 卵巣癌における癌抑制遺伝子Int6およびhypoxia induciblefactor(HIF)-αサブユニット発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田亮介、堀内晶子、林晶子、布施谷千穂、菊地範彦、三橋祐布子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] Hypoxia induced S100A4 expression in ovarian cancer cell : S100A4 expression is a poor prognostic factor for ovarian cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi A, Fuseya C, Konishi I, Shiozawa T
  • 学会等名: The 7th annual meeting of Japanese association for cancer and hypoxia research
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] 卵巣癌においてHDAC1抑制は細胞周期調節因子を介して細胞増殖を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 林晶子、堀内晶子、長田亮介、菊地範彦、吉田順子、布施谷千穂、小西郁生、塩沢丹里
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会・学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-05
• [学会発表] 上皮性卵巣腫瘍におけるSATB1発現の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三橋祐布子、林晶子、堀内晶子、菊地範彦、吉田順子、布施谷千穂、塩沢丹里
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会・学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-04
• [学会発表] 低酸素環境卵巣癌細胞においてSlOOA4 発現はHypoxia-induciblefactor-1αを介し元進する. (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊地範彦、堀内晶子、林琢磨、林晶子、長田亮介、布施谷千穂、塩沢丹里、小西郁生
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会・学術講演会ポスター
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-15
• [学会発表] 卵巣癌の発生および進展のエピジェネティクス解析-BRCA1メチル化およびS100A4脱メチル化の臨床的意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会・学術講演会シンポジゥム 口演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-14
• [学会発表] 卵巣癌の発生および進展のエピジェネティクス解析-BRCA1メチル化およびS100A4脱メチル化の臨床的意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会・学術講演会・シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-04-14
• [学会発表] 卵巣癌においてclass 1ヒストン脱アセチル化酵素(histone deacetylase, HDAC)のうちHDAC1が細胞増殖に重要である (2008)
  • 著者名/発表者名: 林晶子, 堀内晶子, 長田亮介, 菊地範彦, 吉田順子, 正木千穂, 塩沢丹里, 小西郁生
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会・学術講演会・口演
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-04-13
• [学会発表] 低酸素環境卵巣癌細胞においてS100A4発現はHypoxia-inducible factor-1 αを介し先進する (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊地範彦, 堀内晶子, 林琢磨, 林晶子, 長田亮介, 布施谷千穂, 塩沢丹里, 小西郁生
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会・学術講演会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-04-13