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NF-κB,p65のリン酸化の生理的および炎症反応における役割

研究課題

研究課題/領域番号 20592179
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能系基礎歯科学
研究機関九州歯科大学

研究代表者

松尾 拡  九州歯科大学, 歯学部・歯学科, 准教授 (70238971)

研究分担者 自見 英治郎  九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
福島 秀文  九州歯科大学, 歯学部, 助教 (70412624)
研究期間 (年度) 2008 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード歯学 / NF-κB / リン酸化 / 炎症反応 / NF-кB
研究概要

転写因子NF-κBは免疫応答や炎症反応における炎症性サイトカイン、接着分子や抗細胞死分子などの様々な生命現象に関わる遺伝子の発現を調節する。NF-κBは無刺激状態では抑制分子IκBとの複合体として細胞質中に留まっている。しかし、炎症性サイトカインなどの刺激を受けると、IκBキナーゼによってIκBがリン酸化され、さらに分解される結果、NF-κBが遊離され、核へ移行し、標的遺伝子のプロモーターに結合することで、標的遺伝子の発現を調節する。しかしながら、幾つかの研究グループからIκBのリン酸化と分解の他にNF-κBの主要なサブユニットであるp65のリン酸化がNF-κB依存性の遺伝子の転写活性を調節することが報告されている。幾つかのキナーゼによるp65のリン酸化部位が複数同定されている。これらのリン酸化部位はNF-κBの転写活性を調節するが、各リン酸化部位の役割についてはよくわかっていない。
複数のリン酸化部位のうち、276番目および536番目(マウスでは534番目)のセリン残基のリン酸化が重要であるという報告が蓄積している。我々は276番目および534番目のセリン残基の生理学的および炎症反応における役割を解明するために276番目および534番目のセリン残基をアラニンに置換したノックインマウス(S276AおよびS534Aマウス)を作製した。これまでの細胞を用いた実験結果よりS276AマウスはNF-κBの転写活性が著しく低下することから、p65欠損マウス同様に胎生致死になることが予想されたが、胎生期の様々な時期に致死となり、その表現型も多様であった。この多様な表現型は276番目のセリン残基をアラニンに置換することで転写抑制因子であるヒストン脱アセチル化酵素が引き寄せられ、NF-κB結合部位近辺の遺伝子の発現を負に制御するエピジェネティックな作用であると考えられた。またS534Aマウスは野生型マウスと同様に成長するが、野生型マウスと比較して体重増加と皮下脂肪の増加が認められた。
さらに276番目のセリン残基のリン酸化を模倣する目的で276番目のセリン残基をアスパラギン酸に置換したS276Dノックインマウスを作製した。S276Dマウスは生後すぐに成長障害がおこり、全身で炎症症状が現れ、生後8~20日で死亡した。そこでI型TNF受容体欠損マウスと交配すると全身性の炎症症状は改善されたが、「ドライアイ」などの局所的な炎症症状は改善されなかった。これらの結果より、S276Dマウスは全身性および局所性炎症疾患におけるNF-κBの役割を明らかにできるモデルであると考えられた。

報告書

(4件)
  • 2010 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2011 2010 2008

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Promoting effects of thymosin.4 on granulation tissue and new bone formation after extraction in rats.2011

    • 著者名/発表者名
      Matsuo K, Akasaki Y, Adachi K, Zhang M, Ishikawa A, Jimi E, Nishihara T, Hosokawa R.
    • 雑誌名

      Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (accepted)

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Constitutively active NF-.B triggers systemic TNF.-dependent inflammation and localized TNF.-independent inflammatory disease.2010

    • 著者名/発表者名
      Dong J, Jimi E, Zeiss C, Hayden MS, Ghosh S.
    • 雑誌名

      Genes Dev 24

      ページ: 1709-1717

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ornithine Decarboxylase Antizyme Induces Hypomethylation of Genome DNA and Histone H3Lysine9 Dimethylation (H3K9me2) in Human Oral Cancer Cell Line.2010

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto D, Shima K, Matsuo K, Nishioka T, Chen CY, Hu G-F, Sasaki A, Tsuji T.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of hyaluronic acid sponge as a scaffold on odontoblastic cell line and amputated dental pulp.2010

    • 著者名/発表者名
      Inuyama Y, Kitamura C, Nishihara T, Morotomi T, Nagayoshi M, Tabata Y, Matsuo K, Chen K-K, Terashita M.
    • 雑誌名

      J Biomed Mater Res B Appl Biomater 92

      ページ: 120-128

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Constitutively active NF-κB triggers systemic TNFα-dependent inflam-mation and localized TNFα-independent inflammatory disease.2010

    • 著者名/発表者名
      Dong J, Jimi E, Zeiss C, Hayden MS, Ghosh S.
    • 雑誌名

      Genes Dev.

      巻: 24 ページ: 1709-1717

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential role of NF-.B in selection of CD4 and CD8 thymocytes.2008

    • 著者名/発表者名
      Jimi E, Strickl I, Voll RE, Long M, Ghosh S.
    • 雑誌名

      Immunity 29

      ページ: 523-527

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Repression of gene expression by unphosphorylated NF-.B p65 through epigenetic mechanisms.2008

    • 著者名/発表者名
      Dong J, Jimi E, Zhong H, Hayden MS, Ghosh S.
    • 雑誌名

      Genes Dev 22

      ページ: 1159-1173

    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Repression of gene expression by unphosphorylated NF-кB p65 through epigenetic mechanisms.2008

    • 著者名/発表者名
      Dong J, Jimi E, Zhong H, Hayden MS, Ghosh S
    • 雑誌名

      Genes and Development 22

      ページ: 1159-1173

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] -thymosinsの歯科口腔外科治療応用に向けた基礎的研究2011

    • 著者名/発表者名
      松尾拡
    • 学会等名
      第71回九州歯科学会総会
    • 発表場所
      北九州
    • 年月日
      2011-05-28
    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
  • [学会発表] Responses of immunocompetent cells in dentin bridge formation after pulpotomy.2010

    • 著者名/発表者名
      M.Zhang, E.Jimi, K.Matsuo
    • 学会等名
      58th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
    • 発表場所
      Kitakyusyu, Japan
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of gene expression by phosphorylated NF-.B, p652008

    • 著者名/発表者名
      Jimi E
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-12
    • 関連する報告書
      2010 研究成果報告書
  • [学会発表] Regulation of gene expression by phosphorylated NF-кB, p652008

    • 著者名/発表者名
      Eijiro Jimi
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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