リゾホスファチジン酸受容体に対する抑制シグナルとグリオーマの細胞遊走・浸潤制御

• 研究課題/領域番号: 20599004
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: M Enkhzol 群馬大, 生体調節研究所, 研究員 (90400746)
• 研究分担者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調飾研究所, 助教 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,320千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 420千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: グリーマ / リゾホスファチジン酸 / スフィンゴシン1-リン / β-アドレナン受容体 / Rho / PTEN

研究概要

グルオーマは浸潤性が高く、予後の悪い癌の一つである。リゾボスファチジン酸(LPA)はグリオーマ細胞の浸潤に対する強力な促進因子であることから、このLPA受容体シグナルを抑制することがグリオーマの浸潤に有効であると期待される。そこで、本研究ではLPA受容体を介した遊走応答を著明に抑制するスフィンゴシン1-リン酸(S1P)/S1P2受容体系、β-アドレナン受容体/cAMP系などLPA受容体に対する抑制シグナルの詳細を解析し、癌治療の新しい標的分子としての可能性について解析した。その結果、(1)S1P2受容体を介したLPA作用の抑制作用に関して、Gi(百日咳毒素)、Gq(YM-254890)、G_<12/13>(p115PhoGEFのRGSドメイン(p115RGS))に対する特異的なツール、また、低分子G蛋白の変異遺伝子(T19-rhoA、T17-rac1, Rap-GAP)の発現実験などによって介在するG蛋白質を解析した結果、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介していると推定された。(2)最近、Rhoを介したシグナルにはtumor suppressor phosphatase and tens in homobg deleted on chromosome 10(PTEN)の関与が報告されているが、グリオーマでは不明である。そこで、PTEN欠損のグリオーマ(U87、1321N1 astrocytoma cellsなど)とPTENを発現するグリオーマ(GNS-3314、CGNH-89、rat C6 glioma cellsなど)でのS1P作用を比較した結果、S1Pによる抑制応答の抑制はPTEN欠損のグリオーマ、PTENに対するsiRNAを用いたノックダウン細胞でも観察されPTENは介在していないと結論された。(3)LPA1受容体を介した細胞運動(遊走、浸潤)に対してβ-アドレナリン/cAMPは抑制応答を発揮する。この抑制作用はcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)阻害薬では無効であるが、EpaG阻害薬、siRap1で解除された、Epac/Rap1系の関与が考えられた。(4)このβ-アドレナリン/cAMPの抑制応答はSIP2受容体とは異なりPTEN欠損のグリオーマでは観察されず、PTENの関与が示唆された。このように、SIP2受容体、β-アドレナン受容体は全く異なったG蛋白質、細胞内シグナル伝達系を介してLPAの細胞遊走を抑制していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I (2009)
  • 著者名/発表者名: Okajima F, Sato K, and Kimura T
  • 雑誌名: Endocrine J (印刷中)
  • NAID: 10026913244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, and Okajima F
  • 雑誌名: Vase Pharmacol 50 ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H Takeyoshi I, Sato K, and Okajima F
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 457-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okajima F
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 3243-3251
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P2 receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rho signaling pathways independent of PTEN (2008)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H and Okajima F
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 366 ページ: 963-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K, Im DS, Sato K, and Okaiima F.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 23 ページ: 1129-1139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by, Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 5111-5119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Scavenger Receptor Class B Type I is Critical for Simvastatin Enhancement of High-Density Lipoprotein-induced Anti-Inflammatory Actions in Endothelial Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Mogi C, Tomura H, Kuwabara A, Im DS, Sato K, Kurose H, Murakami M, and Okajima F
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 7332-7340
  • 査読あり
• [学会発表] ABCA1トランスホーターによる血漿リホ蛍日質差生とスフィンコシン1-リン酸の動態調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、マルチンフエンフゾル、岡島史和
  • 学会等名: 第50回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 咽県郷土文化会館(徳島)
• [学会発表] Isoproterenol-induced Rap1B and Tumor Suppressor PTEN-dependent Signaling in Down-regulation of Glioma Cell Invasion Stimulated by Lysophosphatidic Acid (2008)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, and Okajima F.
  • 学会等名: An AACR Special Conference in Cancer Research Joint Metastasis Research Society-AACR Conference on Metastasis
  • 発表場所: The Fairmont Hotel Vancouver Vancouver, BC, Canada
• [学会発表] グリオーマの遊附シグナルにおける低分子量Gタシ天グ質とPTENの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、マルチンフ・エンフゾル、岡島史和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
• [学会発表] Role of TDAG8 in Extracellular Acidification-induced Inhibition of Pro-inflammatory Cytokine Production in Peritoneal Macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Hideaki Tomura, Naoya Murata, Xiao-dong He, Koichi Sato, Akihiro Harada, and Fumikazu Okaiima
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ボートアイランド (神戸)
• [学会発表] 細胞外pHの低下ほOGR1賞谷を介してピト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼー2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、一文宇功、石塚全、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、森昌朋、岡島史和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (神戸)
• [学会発表] 細胞外pHの低下はOGRI受容体を介してヒト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼー2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 劉進朋、戸村秀明、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (神戸)
• [備考]
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html