ポリフェノールのオートファジー促進作用とシヌクレノパチー治療への可能性

• 研究課題/領域番号: 20650053
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 橋本 款 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (50189502)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2008年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: ポリフェノール / オートファジー / シヌクレイン / 神経変性疾患 / Theaflavin / パーキンソン病 / 蛋白凝集 / リソソーム / オートファゴソーム / LC3

研究概要

ポリフェノールは、癌や神経変性疾患などの多くの疾患の予防的効果があるという実験結果が集積してきた(Shankaer et al.Front Biosci.Review, 2007)。そのメカニズムに関しては、抗酸化作用、シグナル伝達系路に対する作用などが多く報告されているが、われわれの知る限り、ポリフェノールとオートファジーに関する報告はなく、独創的な知見であると考えられる。
i)したがって、神経芽細胞に対するTheaflavinのオートファジー促進作用が他のポリフェノールに認められるか(一般性があるか)、否か(Theaflavin特有の現象か)を検討することは重要である。ii)これまで、細胞内シグナル伝達によるオートファジー制御に関しては、必ずしも十分に理解されているとは言えない。Theaflavinのオートファジー促進作用の系を解析することにより、新たな知見を得られるかもしれない。iii)Theaflavinによるオートファジー促進作用がα-synにより修飾されるならば、神経変性の機序として重要な知見である。
培養細胞における知見をトランスジェニックマウスモデルで確認するのは、非常に重要である。α-synによる神経変性が、Theaflavinの短期的投与と飢餓療法の組み合わせにより、すなわち、オートファジー促進に効果が認められれば、Theaflavinを使った根本的治療戦略が明確になる。

研究成果

• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal… (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, et al.
  • 雑誌名: Am.J Pathol. 174 ページ: 1891-1909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actaivation of P2X7 Receptor Impairs Lysosomal Functions… (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 2051-2062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by…… (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S, et al.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 208 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S Takenouchi T, Fujita M, Conti B, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 207 ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Activation of P2X7 Receptor Impairs Lysosomal Functions and Stimulates the Release of Autophagolysosomes in Microglial Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Nakai M, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto, M, Fujita M, Wei J, Sekigawa A, Sato M, Kojima, S, Kitani H, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 2051-2062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neuro degeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S Takenouchi T, Kitani H, Fujita, M, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 208 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial association of alpha-synuclein causes oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Parihar MS, Parihar A, Fujita M, Hashimoto M. Ghafourifar P
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci. 65 ページ: 1272-1284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophospholipids and ATP mutually suppress maturation and release of IL-1 beta in mouse microglial cells using a Rho-dependent pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Sato M, Hashimoto M. Kitani H.
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 7827-7839
  • 査読あり
• [雑誌論文] alpha-Synuclein aggregates interfere with Parkin solubility and distribution : role in the pathogenesis of Parkinson's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Hashimoto M. Baron P, Ho GJ, Crews L, Mizuno H, Rockenstien E, Imam SZ, Masliah E.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283 ページ: 6979-6987
  • 査読あり
• [学会発表] βシヌクレイン(P123H)過剰発現型トランスジェニックマウスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤由雅代, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Transgenic mice model for Lewy body disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Fujita M, Nakai, M, Sekigawa A
  • 学会等名: 第17回パーキンソン病治療学会(ノバルティス_ファーマ主催)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] Protectiverole of glycoshingolipids for lysosomal pathology in synuclein opathies (2008)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Nakai M, Fujita M, Hashimoto M
  • 学会等名: 第31回日本神・経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] βシヌクレイン(P123H)過剰発現型トランスジェニックマウスの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 中井雅晶, 魏建設, 藁谷正明, 津久井通, 井上聡, 橋本款
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20