代謝的ポテンシャル依存的化学ゆらぎによるミクログリアの毒性/保護性の変動

• 研究課題/領域番号: 20650055
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 澤田 誠 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (10187297)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2009年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2008年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 可視化 / 脳・神経 / ミクログリア / 化学ゆらぎ / 高速度撮影

研究概要

ミクログリアの神経保護作用-毒性転換の調節メカニズムとして活性酸素酸性系の電子供与体となる
NADPHの化学ゆらぎが大きく関与している可能性を鑑み、高速度カメラを装着した蛍光顕微鏡で
NADPHの産生濃度のゆらぎ(代謝ポテンシャルの変化)と活性酸素産生を可視化して調べることを目的として研究を行った。本年度はその二年目として前年度に行った種々の条件でNADPH自家蛍光変化に連動しておこる活性酸素産生を培地にハイドロエチジン(dihydrotetramethylrozamine)を添加して発光させ撮像した。貪食現象はLAMP2-GFPの蛍光を観察して行った。次に、活性酸素産生が外来遺伝子導入により活性酸素産生が増大したミクログリア株(J.Biol.Cel.277 : 42136, 2002)におけるNADPH化学的ゆらぎの計測と貪食システム制御について調べた。この細胞ではLPSやIFNなどの活性化剤で処理する事無く大きなゆらぎが生じている事がわかった。上の結果から、ミクログリアの活性化や活性酸素産生は代謝的ポテンシャルのゆらぎの大きさと相関している事が明らかとなった。今回の研究では種々の活性化を引き起こす処理(薬剤処理や遺伝子導入)が代謝的ポテンシャルのゆらぎそのものを調節してミクログリアの活性化状態を増大させたのか、両者が独立して同時に起こっているかについての識別ができなかったが、少なくとも両者は相関して駆動されている事が推定された。今後、遺伝子改変動物由来のミクログリア等を用いてさらに解析していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Two activated stages of microglia and PET imaging of peripheral benzodiazepine receptors with[(11)C]PK11195 in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: ITO F, TOYAMA H, KUDO G, SUZUKI H, HATANO K, ICHISE M, KATADA K, ITO K, SAWADA M
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medecine 24(3) ページ: 163-169
  • NAID: 10026390913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective and Neurotoxic Phenotypes of Activated Microglia in Neonatal Mice with Respective MPTP- and Ethanol-Induced Brain Injury (2010)
  • 著者名/発表者名: SAWADA H, SUZUKI H, NAGATSU T, SAWADA M
  • 雑誌名: Neuro-degenerative Diseases 7(1-3) ページ: 64-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantum dots labeling using octa-arginine peptides for imaging of adipose tissue-derived stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: YUKAWA H, KAGAMI Y, WATANABE M, OISI K, MIYAMOTO Y, OKAMOTO Y, TOKESHI M, KAJI N, NOGUCHI H, ONO K, SAWADA M, BABA Y, HAMAJIMA N, HAYASHI S
  • 雑誌名: Biomaterials 31(14) ページ: 4094-4103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed neural damage is induced by iNOS-expressing microglia in a brain injury model (2010)
  • 著者名/発表者名: ONO K, SUZUKI H, SAWADAM
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 473(2) ページ: 146-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temperature dependence of proton permeation through a voltage-gatedproton channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: KUNO M, ANDO H, MORIHATA H, SAKAI H, MORI H, SAWADA M, OIKI S
  • 雑誌名: The Journal of General Physiology 134(3) ページ: 191-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 induces prostaglandin E2 synthesis in mouse astrocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: CHIKUMA T, YOSHIMOTO T, OHBA M, SAWADA M, KATO T, SAKAMOTO T, HIYAMA Y, HOJO H
  • 雑誌名: Journal of Molecular Neuroscience 39(1-2) ページ: 175-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ferritin reporter used for gene expression imaging by magnetic resonance (2009)
  • 著者名/発表者名: ONO K, FUMA K, TABATA K, SAWADA M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 388(3) ページ: 589-594
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 雑誌名: 炎症 : パーキンソン病-基礎・臨床研究のアップデート-(日本臨牀) ページ: 126-130
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 雑誌名: 家族性パーキンソン病は孤発性パーキンソン病のモデルになるか?「No」の立場からFrontiers in Parkinson Disease(メディカルレビュー社) ページ: 20-23
• [雑誌論文] L-dopa therapy for Parkinson's disease : Past present, and future (2009)
  • 著者名/発表者名: NAGATSU T, SAWADA M
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective and toxic changes in microglia in neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: SAWADA M
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in rat CD40 (+) microglia by comparison to CD40 (-) microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: KAWAHARA K, YOSHIDA A, KOGA K, YOKOO S, KUNIYASU A, GOTOH T, SAWADA M, NAKAYAMA H
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 208(1-2) ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A link between stress and depression : shifts in the balance between the kynurenine and serotonin pathways of tryptophan metabolism and the etiologyand pathophysiology of depression (2008)
  • 著者名/発表者名: MIURA H, OZAKI N, SAWADA M, ISOBE K, OHTA T, NAGATSU T
  • 雑誌名: Stress 11(3) ページ: 198-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging of microglial activation using a peripheral benzodiazepine recept or ligand : [(11)C] PK-11195 and animal PET following ethanol injury in rat striatum (2008)
  • 著者名/発表者名: TOYAMA H, HATANOK, SUZUKI, H, ICHISE M, MOMOSAKI S, KUDO G, ITOF, KATO T, YAMAGUCHI H, KATADA K, SAWADA M, ITOK
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 22(5) ページ: 417-424
  • NAID: 10021281455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging of Peripheral Benzodiazepine Receptor Expression as Biomarkers of Detrimental versus Beneficial Glial Responses in Mouse Models of Alzheimer'sand other CNS Pathologies (2008)
  • 著者名/発表者名: JI Bin, MAEDA J, SAWADA M, ONO M, OKAUCHI T, JNAJI M, ZHANG Ming-Rong, SUZUKI K, ANDO K, STAUFENBIEL Matthias, TROLANOWSKI John Q, LEE Virginia M. Y., HIGUCHI M, SUHARA T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 28(47) ページ: 12255-12267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in hemokinin-1 mRNA in the spinal cord during the early phase of a neuropathic pain state (2008)
  • 著者名/発表者名: MATSUMURA T, SAKAI A, NAGANO M, SAWADA M, SUZUKI H, UMINO M, SUZUKI H
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 155(5) ページ: 767-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-4-induced Selective Clearance of Oligomeric b-Amyloid Peptide by Rat Primary Type-2 Microglial (2008)
  • 著者名/発表者名: SHMIZU E, KAWAHARA K, KA JIZONO M, SAWADA M, NAKAYAMA H
  • 雑誌名: Journal of Immunology 181(9) ページ: 6503-6513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of microglial glutamate release protects against ischemic brain injury (2008)
  • 著者名/発表者名: TAKEUCHI H, SHIJIE J, SUZUKI H, DOI Y, JIANFENG Liang, KAWANOKUCHI J, MEUNO T, SAWADA, SUZUMURA A
  • 雑誌名: Experimental Neurology 214(1) ページ: 144-146
  • 査読あり
• [学会発表] ミクログリアの毒性転換のIn vivoイメージングと脳の標的化DDS技術 (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 第3回アルツハイマー病の早期診断・治療・予防法の開発研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-12-22
• [学会発表] 遺伝子発現変化を核磁気共鳴イメージングで可視化する方法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野健治, 夫馬和也、田畑香織、澤田誠
  • 学会等名: 日本生化学会第82回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] インターロイキン4で活性化したラット初代培養2型ミクログリアによるオリゴマー状アミロイドβペプチド_<1-42>選択的クリアランス (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一、清水英介, 鍛治園誠、澤田誠、中山仁
  • 学会等名: 日本生化学会第82回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Protective effects of minocycline on osmotic demyelination syndrome in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI H, SUGIMURA Y, IWAMA S, SUZUKI H, ARIMA H, SAWADA M, OISO Y
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] ミクログリアの毒性転換のIn vivoイメージング (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 第7回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] The differing pathological effects of nitric oxide synthase isoforms in osmotic demyelination syndrome in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: 椙村益久、村瀬孝司、竹藤聖子、高木博史、岩間信太郎、鈴木陽之、高岸芳子、有馬寛、澤田誠、大磯ユタカ、村田善晴
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] Protective roles of brain-migrated immature bone marrow cells against NO-dependent neurotoxicity in a brain injury model (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野健治、山本奈穂、鈴木弘美、澤田誠
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Neuroprotective or neurotoxic phenotypes of activated microglia in neonatalmice in neuronal injuries (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田浩秀、鈴木弘美、永津俊治, 澤田誠
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Minocycline prevents osmotic demyelination by inhibiting the activation of microglia in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI H, SUGIMURA Y, IWAMA S, SUZUKI H, ARIMA H, SAWADA M, OISO Y
  • 学会等名: 第8回国際下垂体後葉ホルモン学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2009-09-07
• [学会発表] SIADHモデルラットにおいてミノサイクリンは浸透圧性脱随の発症・進展を防止する (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木陽之、椙村益久、岩間信太郎、鈴木弘美、有馬寛、澤田誠、大磯ユタカ
  • 学会等名: 第36回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] シンクロトロン光を用いた細胞制御脳研究への道 (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 第16回「先端技術と原子力」シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-08-20
• [学会発表] A practical preparation of[18F]FEPPA using a protic solvent system (2009)
  • 著者名/発表者名: HATANO K, TOYAMA H, YAMADA T, KUDO G, SUZUKI H, ICHISE M, WILSON A.A., SAWADA M, ITO K
  • 学会等名: 18^<th> International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Edmonton, CANADA
  • 年月日: 2009-07-13
• [学会発表] Enhancement of glioma foraiation and growth by brain-migrated immature bone marrow cells (2008)
  • 著者名/発表者名: ONO K, FURUKAWA T, SUZUKI H, SATO E, SAWADA M
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] ミクログリアイメージングの意義・基礎から臨床へ (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 第24回ブレイン・ファンクション・イメージング・カンファレンス
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] 脳損傷モデルマウスにおける脳移行性骨髄細胞の神経保護効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小野健治, 山本奈穂, 鈴木弘美, 佐藤愛美, 澤田誠
  • 学会等名: 第51回神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] 脳移行性骨髄細胞の脳腫瘍形成・増殖に対する促進的関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小野健治, 古川大記, 鈴木弘美, 佐藤愛美, 澤田誠
  • 学会等名: 第31回神経科学学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] 血液脳関門を壊さない脳の標的化DDS技術 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 第16回群馬遺伝子診療研究会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-06-24
• [学会発表] 新規抹消性ベンゾジアゼピン受容体製剤 : ; {18F}FEPPA PETとパーキンソン病モデルラツトを用いた活性化ミクロクリアのイメージング (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木弘美, 外山宏, ?野健太郎, 工藤元, 伊藤文隆, 小野健治, 加藤隆司, Alan Wilson, 伊藤健吾, 市瀬正則, 澤田誠
  • 学会等名: 第3回日本分子イメージング学会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2008-05-22
• [学会発表] 血液脳関門を壊さない脳標的化技術 : 脳疾患の新規治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田誠
  • 学会等名: 医薬ライセンシング協会講演第200回記念講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-21
• [産業財産権] 脳移行型融合ポリペプチド (2009)
  • 発明者名: 澤田誠, 他
  • 権利者名: (株)プロテウスサイエンス
  • 出願年月日: 2009-12-04
• [産業財産権] 株化ミクログリア (2009)
  • 発明者名: 澤田誠
  • 権利者名: (独)科学技術振興機構
  • 出願年月日: 2009-10-09