ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

• 研究課題/領域番号: 20651014
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 穣 京都大学, 放射性生物研究センター, 教授 (30281728)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2010年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2008年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: ファンコニ貧血 / メダカ / BRCA2 / 家族性乳がん

研究概要

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。
1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。
2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] KIAA1018/FAN1 nuclease protects cells against genomic instability induced by interstrand cross-linking agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikiyo K, Kratz K, Hirota K, Nishihara K, Takata M, Kurumizaka H, Horimoto S, Takeda S, Jiricny J.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010 巻: 107 ページ: 21553-21557
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Fanconi anemia pathway : Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line (2009)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Ishiai M, Kitao H
  • 雑誌名: Mutat Res 668 ページ: 92-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ichihara E, Takeda H, Kubo T, Hirano S, Yoshino T, Takata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Can Res 69 ページ: 7088-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line. Invited review. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Ishiai M, Kitao H., et. al.
  • 雑誌名: Mutation Research Fanconi anemia Special Issue (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] KU70/80, DNA-PKcs, and Artemis are essential for the rapid induction of apoptosis after massive DSB formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ishiai M, Hosono Y, Yoshimura A, Tada S, et. al.
  • 雑誌名: Cell Signal. 20 ページ: 1978-1985
  • 査読あり
• [雑誌論文] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Fanconi anemia pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiai M, Kitao H, Smogorzewska A, Tomida J, Kinomura A, et. al.
  • 雑誌名: Nat. Struct Mol Biol. 15 ページ: 1138-1146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of radiation induced cell death in chicken Blymphocytes by withaferin A. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uma Devi P, Utsumiz H, Takata M, Takeda S., et. al.
  • 雑誌名: Indian J Exp Biol. 46 ページ: 437-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] USP1 deubiquitinase maintains phosphorylated CHK1 by limiting its DDB1-dependent degradation.
  • 著者名/発表者名: Guervilly JH, Renaud E, Takata M, Rosselli F.
  • 雑誌名: Hum.Mol Genet. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of SLX4 in interstrand cross-link repair is regulated by the Fanconi anemia pathway.
  • 著者名/発表者名: Yamamoto KY, Kobayashi S, Kurumizaka H, Takata M, Kono K, Jiricny J, Takeda S, Hirota K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: (in press)
  • NAID: 120003072120
  • 査読あり
• [雑誌論文] FancJ/Brip1 helicase protects against genomic losses and gains in vertebrate cells.
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Nanda I, Sugino RP, Kinomura A, Yamazoe M, Arakawa H, Schmid M, Innan H, Hiom K, Takata M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response. "Progress in Hematology review series"
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Takata M.
  • 雑誌名: Int.J.Hematol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 発がんとDNA損傷応答の分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田穣
  • 学会等名: 肺がん分子病態研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] The DT40 cell line as a model genetic system (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M.
  • 学会等名: EMBO Practical Course
  • 発表場所: Galway, Ireland
• [学会発表] Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M.
  • 学会等名: Preventing genomic instability, neoplasia and premature ageing emerging role of the Fanconi anemia-BRCA caretaker network. Traute Schroeder-Kurth Symposium.
  • 発表場所: Wurburg, Germany
• [学会発表] A novel role of the FA core complex in FANCI phosphorylation, an important switch in the FA pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata, Junya Tomida, Tomoko Shigechi, Hiroyuki Kitao, Akiko Itaya, Masamichi Ishiai
  • 学会等名: Twenty-first Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium
  • 発表場所: Baltimore, MA, USA
• [学会発表] REGULATION OF CROSS-LINK REPAIR THROUGH THE FANCONI ANEMIA PATH WAY (2009)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata, Junya Tomida, Akiko Itaya, Tomoko Shigechi, Masamichi Ishiai
  • 学会等名: The Fortieth International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] 高発がん遺伝病ファンコニ貧血の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田穣
  • 学会等名: 第71回 日本血液学会学術集会 シンポジウム「小児血液腫瘍の発症リスクと先天異常」
  • 発表場所: 京都市 国際会館
• [学会発表] DNA damage signaling in the Fanconi anemia pathogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田穣
  • 学会等名: 第51回 小児血液学会血液プレジデンシャルシンポジウム「DNA damage response and hematological disorder」
  • 発表場所: 千葉 東京ベイホテル東急
• [学会発表] フアンコニ貧血経路によるゲノム安定化メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田穣
  • 学会等名: 第3回放射線防護研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 千葉県放射線総合医学研究所
  • 年月日: 2008-12-16
• [学会発表] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Faneoni anemia pathway. Symposium (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiai M, Kitao H, Takata M
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [備考]
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Site_1/Welcome.html
• [備考]
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Site_1/Welcome.html