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ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

研究課題

研究課題/領域番号 20651014
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 放射線・化学物質影響科学
研究機関京都大学

研究代表者

高田 穣  京都大学, 放射性生物研究センター, 教授 (30281728)

研究期間 (年度) 2008 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2010年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2008年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードファンコニ貧血 / メダカ / BRCA2 / 家族性乳がん
研究概要

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。
1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。
2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

報告書

(3件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (9件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] KIAA1018/FAN1 nuclease protects cells against genomic instability induced by interstrand cross-linking agents.2010

    • 著者名/発表者名
      Yoshikiyo K, Kratz K, Hirota K, Nishihara K, Takata M, Kurumizaka H, Horimoto S, Takeda S, Jiricny J.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010

      巻: 107 ページ: 21553-21557

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Fanconi anemia pathway : Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line2009

    • 著者名/発表者名
      Takata M, Ishiai M, Kitao H
    • 雑誌名

      Mutat Res 668

      ページ: 92-102

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice2009

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ichihara E, Takeda H, Kubo T, Hirano S, Yoshino T, Takata M, Tanimoto M, Kiura K.
    • 雑誌名

      Can Res 69

      ページ: 7088-95

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line. Invited review.2008

    • 著者名/発表者名
      Takata M, Ishiai M, Kitao H., et. al.
    • 雑誌名

      Mutation Research Fanconi anemia Special Issue (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KU70/80, DNA-PKcs, and Artemis are essential for the rapid induction of apoptosis after massive DSB formation.2008

    • 著者名/発表者名
      Abe T, Ishiai M, Hosono Y, Yoshimura A, Tada S, et. al.
    • 雑誌名

      Cell Signal. 20

      ページ: 1978-1985

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Fanconi anemia pathway.2008

    • 著者名/発表者名
      Ishiai M, Kitao H, Smogorzewska A, Tomida J, Kinomura A, et. al.
    • 雑誌名

      Nat. Struct Mol Biol. 15

      ページ: 1138-1146

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhancement of radiation induced cell death in chicken Blymphocytes by withaferin A.2008

    • 著者名/発表者名
      Uma Devi P, Utsumiz H, Takata M, Takeda S., et. al.
    • 雑誌名

      Indian J Exp Biol. 46

      ページ: 437-442

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] USP1 deubiquitinase maintains phosphorylated CHK1 by limiting its DDB1-dependent degradation.

    • 著者名/発表者名
      Guervilly JH, Renaud E, Takata M, Rosselli F.
    • 雑誌名

      Hum.Mol Genet.

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The involvement of SLX4 in interstrand cross-link repair is regulated by the Fanconi anemia pathway.

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto KY, Kobayashi S, Kurumizaka H, Takata M, Kono K, Jiricny J, Takeda S, Hirota K.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA.

      巻: (in press)

    • NAID

      120003072120

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FancJ/Brip1 helicase protects against genomic losses and gains in vertebrate cells.

    • 著者名/発表者名
      Kitao H, Nanda I, Sugino RP, Kinomura A, Yamazoe M, Arakawa H, Schmid M, Innan H, Hiom K, Takata M.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response. "Progress in Hematology review series"

    • 著者名/発表者名
      Kitao H, Takata M.
    • 雑誌名

      Int.J.Hematol

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 発がんとDNA損傷応答の分子メカニズム2010

    • 著者名/発表者名
      高田穣
    • 学会等名
      肺がん分子病態研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-09-11
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] The DT40 cell line as a model genetic system2010

    • 著者名/発表者名
      Takata M.
    • 学会等名
      EMBO Practical Course
    • 発表場所
      Galway, Ireland
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway2010

    • 著者名/発表者名
      Takata M.
    • 学会等名
      Preventing genomic instability, neoplasia and premature ageing emerging role of the Fanconi anemia-BRCA caretaker network. Traute Schroeder-Kurth Symposium.
    • 発表場所
      Wurburg, Germany
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A novel role of the FA core complex in FANCI phosphorylation, an important switch in the FA pathway2009

    • 著者名/発表者名
      Minoru Takata, Junya Tomida, Tomoko Shigechi, Hiroyuki Kitao, Akiko Itaya, Masamichi Ishiai
    • 学会等名
      Twenty-first Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium
    • 発表場所
      Baltimore, MA, USA
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] REGULATION OF CROSS-LINK REPAIR THROUGH THE FANCONI ANEMIA PATH WAY2009

    • 著者名/発表者名
      Minoru Takata, Junya Tomida, Akiko Itaya, Tomoko Shigechi, Masamichi Ishiai
    • 学会等名
      The Fortieth International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 高発がん遺伝病ファンコニ貧血の分子メカニズム2009

    • 著者名/発表者名
      高田穣
    • 学会等名
      第71回 日本血液学会学術集会 シンポジウム「小児血液腫瘍の発症リスクと先天異常」
    • 発表場所
      京都市 国際会館
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] DNA damage signaling in the Fanconi anemia pathogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      高田穣
    • 学会等名
      第51回 小児血液学会血液プレジデンシャルシンポジウム「DNA damage response and hematological disorder」
    • 発表場所
      千葉 東京ベイホテル東急
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] フアンコニ貧血経路によるゲノム安定化メカニズム2008

    • 著者名/発表者名
      高田穣
    • 学会等名
      第3回放射線防護研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      千葉県放射線総合医学研究所
    • 年月日
      2008-12-16
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Faneoni anemia pathway. Symposium2008

    • 著者名/発表者名
      Ishiai M, Kitao H, Takata M
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋市
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Site_1/Welcome.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Site_1/Welcome.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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