オートファジー発がん抑制説の再検証

• 研究課題/領域番号: 20657037
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60191649)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2009年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2008年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: オートファジー / 発がん抑制 / Beclin1 / Rubicon / Atg14L / PI3キナーゼ複合体 / Rab7 / エンドサイトーシス経路 / タンパク質複合体 / エンドソーム

研究概要

オートファジーは、真核生物に普遍的に存在する細胞内大規模分解システムである。細胞成分の代謝回転、飢餓時の栄養源確保という基本機能に加え、免疫や発生・分化などにも関わり極めて多機能であることが最近明らかとなってきた。機能の一つとして発がん抑制が言われている。それはオートファジーに必須のタンパク質Beclin1のヘテロKOマウスで自然発生がんが多発すること等が根拠になっている。しかし我々は、Beclin1が2種類の複合体を形成しその一方はオートファジー以外の機能を持つ可能性を見出した。本研究では、このBeclin1複合体の詳細な解析を通して、Beclin1の発がん抑制作用が真にオートファジーを介して行われているのか否かを検証する。本年度は以下の成果を得た。
1.Beclin1に結合するタンパク質として我々が同定した新規タンパク質のRubiconが、エンドサイトーシス経路後期に働くメンブレントラフィック制御因子のrab7との結合を介して、エンドサイトーシス経路後期過程とオートファゴソーム・リソソーム融合の両方を負に制御することを見出した。Rubiconの機能には、rab7と同時にbeclin1を含むPI3キナーゼ複合体と結合している必要があることも判った。
2.Beclin1に相互排除的に結合するAtg14LとRubiconについて、各々コンディショナルKOマウスの作成に成功した。このマウスを用いて個体レベルで発がん抑制について検証することが可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] Artificial induction of autophagy around polystyrene beads in nonphag ocytic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Kojidani T, Osakada H, Yamamoto A, Yoshimori T, Hiraoka Y, Haraguchi T^*.
  • 雑誌名: Autophagy. 6 ページ: 36-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of local PtdIns3P levels by the PI phosphatase MTMR3 regulates constitutive autophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi-Atarashi N, Hamasaki M, Matsunaga K, Omori H, Ktistakis NT, Yoshimori T, Noda T^*.
  • 雑誌名: Traffic. 11(4) ページ: 468-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinational Soluble N-Ethylmaleimide-sensitive Factor Attachment Protein Receptor Proteins VAMP8 and Vtilb Mediate Fusion of Antimicrobial and Canonical Autophagosomes with Lysosomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuta N, Fujita N, Noda T, Yoshimori T, Amano A^*.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 21 ページ: 1001-1010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagosome can support Yersinia pseudotuberculosis replication in macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moreau K, Lacas-Gervais S, Fujita N, Sebbane F, Yoshimori T, Simonet M, Lafont F^*.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. (Feb 23.[Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Beclin-1 binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K, Saitoh T, Tabata K, Omori H, Satoh T, Kurotori N, Maejima I, Shirahama-Noda K, Ichimura I, Isobe T, Akira S, Noda T, Yoshimori T^*.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 385-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic Elimination of Misfolded Procollagen Aggregates in the Endoplasmic Reticulum as a Means of Cell Protection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Yamamoto A, Kitamura A, Lamande, S, Yoshimori T, Bateman J, Kubota H, Nagata K^*.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 20 ページ: 2744-2754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differencial involvement of ATG16LI in Crohn's disease and canonic al autophagy : analysis of the organization of the ATG16LI complex in fibroblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Saitoh T.Kageyamas, S, Akira S, Noda T, Yoshimori T^*
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 32602-32609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cochaperone activity of hunman butyrate-induced transcript I facilitates hepatitis C virus replication through an Hsp90-dependent pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguwa S, Kambara H, Omori H, Tani H, Abe T, Mori Y, Suzuki T, Yoshimori T, Moriishi K, Matsuura Y^*
  • 雑誌名: J Virol. 83 ページ: 10427-10436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles enter human epithelial cells via an endocytic pathway and are sorted to Iysosomal comp artments. (2009)
  • 著者名/発表者名: Furuta N, Tsuda K, Omori H, Yoshimori T, Yoshimura F, Amano A^*.
  • 雑誌名: Infect Immun. 77 ページ: 4187-4196
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Stent-Eluting Drugs Sirolimus and Paclitaxel Suppress Healing of the Endothelium by Induction of Autophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi SI, Yamamoto A, You F, Yamashita K, Ikegame Y, Tawada M, Yoshimori T, Shimizu S, Nakashima S^*.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 175 ページ: 2226-2234
  • 査読あり
• [雑誌論文] A subdomain of the endoplasmic reticulum forms a cradle for autoph agosome formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T^*, Yamamoto A^*.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 11 ページ: 1433-1437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atg^9a controls dsDNA-driven dynamic translocation of STING and the innate immune response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T, Fujita N, Hayashi T, Takahara K, Satoh T, Lee H, Matsunaga K, Kageyama S, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Kawai T, Ishii K, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106(49) ページ: 20842-20846
  • 査読あり
• [雑誌論文] An initial step of GAS-containing autophagosome-like vacuoles formation requires Rab7. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Nakagawa I, Yamamoto A, Amano A, Noda T, Yoshimori T^*.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 5(e1000670.doi : 10.1371/journal.ppat.1000670)
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimori T, Amano A.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol.335(Springer) ページ: 217-226
• [雑誌論文] Effect of Helicobacter pylori's vacuolating cytotoxin on the autophagy pathway in gastric epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Terebiznik MR, Raju D, Vazquez CL, Torbricki K, Kulkami R, Blanke SR, Yoshimori I, Colombo MI, Jones NL.
  • 雑誌名: Autophagy. Apr 19:5(3)(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg16L Complex Specifies the Site of LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Itoh T, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 2092-2100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynein-dependent Movement of Autophagosomes Mediates Efficient Encounters with Lysosomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 33 ページ: 109-122
  • NAID: 130004137532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Analysis of α5β1 Integrin and Lipid Rafts in Invasion of Epithelial Cells by Porphyromonas gingivalis using Fluorescent Beads Coatedwith Bacterial Membrane Vesicle. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Furuta N, Inaba H, Kawai s, Hanada K, Yoshimori I, Amano A.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 33 ページ: 123-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Golgi-resident small GTPase Rab33B interacts with Atg16L and modulates autophagosome formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Fujita N, Kanno E, Yamamoto A, Yoshimori T, Fukuda M.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 2916-2925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubc4/5 and c-Cbl Continue to Ubiquitinate EGF Receptor after Intemalization to Facilitate Polyubiquitination and Degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Umebayashi K, Stenmark H, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 3454-3462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Mita s, Ohmori H, Oshima Y, Fujimoto Y, Ueda R, Takada H, Goldman WE, Fukase K, Silverman N, Yoshimori I, Kurata S.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 9 ページ: 908-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Atg4B Mutant Hampers the Lipidation of LC3 Paralogues and Causes Defects in Autophagosome Closure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hayashi M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 4651-4659
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAP-kinase is a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced caspase activation and autophagic cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Gozuacik D, Bialik s, Raveh T, Mitou G, Shohat G, Sabanay H, Mizushima N, Yoshimori T, Kimchi A.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 15 ページ: 1875-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1 beta production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T^*, Fujita N^*, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira s. (^*These authors contributed equally to this work. )
  • 雑誌名: Nature. 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide-Dependent Conformational Changes and Assembly of the AAA ATPase SKD1/VPS4B (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Kamikubo H, Kataoka M, Kato R, Yoshimori T, Wakatsuki S, Kawasaki M
  • 雑誌名: Traffic. 9 ページ: 2180-2189
  • 査読あり
• [学会発表] 分解系ロジスティクスの疾患における役割と作動機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 特定領域研究「トラフィック」終了・新学術領域研究「ロジスティクス」発足合同シンポジウム
  • 発表場所: 航空会館(東京)
  • 年月日: 2009-01-29
• [学会発表] Tuning Autophagy and Heterophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Mechanistic Insight into Membrane Dynamics in Mammalian Autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Gordon Research Conference "Molecular Membrane Biology"
  • 発表場所: Proctor Academy, Andover, NH, USA
• [学会発表] Autophagy : Molecular Machinery and Roles in Diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 7th CBD (ARC Centre of Excellence in Biote chnology & Development) Scientific Meeting
  • 発表場所: The Country Place Retre at, Kalorama, Victoria, A ustralia
• [学会発表] Beclin1 Complexes, Salmonella, and Atg16L (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 5th International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 大津プリンスホテル
• [学会発表] Binding Rubicon to Cross the Rubicon (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • 発表場所: Monte Verita, Ascona, Switzerland
• [学会発表] Membrane Biogenesis and Regulatory Mechanisms in Autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 細胞内自己消化システム・オートファジーによる生体防御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 日本細菌学会関東支部総会特別講演
  • 発表場所: 生命の森リゾート(千葉)
  • 年月日: 2008-10-24
• [学会発表] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Korean Society of Medical Biochemistry and Molecular Biology Annual International Conference : In Commemoration of the 60th KSMBMB Anniversary, Symposium SY17 : Autophagy and Human Diseases
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Mechanistic Insight into Membrane Dynamics in Mammalian Autophagy (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease 18th Annual Workshop on Autophagy in Immunity
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Molecular Machinery of Autophagy and Its Role in Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: 11th Western Pacific Cingress on Chemotherapy and Infectious Diseases, Symposium 9 : Invasive Group A Streptococcal Infections
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
• [学会発表] Autophagy as a Cellular Defense System against Pathogens and Unfolding Proteins (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: BMB2008 (第3 1回日本分子生物学会年会・第8 1回日本生化学会大会合同大会)Symposium 3S3 : lntracellular Logistics : Approach to Pathophysiology of Membrane Traffic
  • 発表場所: 神戸ポーピアホテル
• [図書] Methods Enzymol. 452 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura s, Fujita N, Noda T, Yoshimori T.
  • 出版者: Academic Press
• [図書] 分子細胞生物学辞典(第2版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 出版者: (株)東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php