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化学療法による遺伝病克服への挑戦:デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20659017
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 創薬化学
研究機関東京薬科大学

研究代表者

林 良雄  東京薬科大学, 薬学部, 教授 (10322562)

研究分担者 山崎 有理  東京薬科大学, 薬学部, 助手 (70459725)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2009年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2008年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワード薬学 / 遺伝病 / 有機合成化学 / 筋ジストロフィー / ネガマシン / 遺伝子読み飛ばし / ネガマイシン
研究概要

本研究課題は、遺伝病の化学療法を開発するために(+)-ネガマイシンに焦点を当てた創薬研究を展開するものであった。昨年度までの研究から、不斉を持たないBoc-glycinalを出発原料として(+)-ネガマイシンを効率的に合成するルート(8工程、総収率41%)を確立したことから、今年度は誘導体合成に注力した。異なった立体配置を有する5-epi-negamycinを含む約20種類の誘導体を合成し、活性評価を行った。その結果、陽性対照のゲンタマイシン(GM)より強力なリードスルー活性を示す誘導体は、N3および5-epi-negamycinであった。GMと同程度のリードスルー活性を示した誘導体は、5種あった。N3以外にもリードスルー活性を有する誘導体を同定できたことから、今後の創薬研究展開により、さらに良好なリードスルー活性を有する誘導体の創出が期待できる。一方、誘導体N3は、mdxマウスにおいて血清クレアチンキナーゼ活性を有意に低下させるとともに、免疫組織学的検討からジストロフィン蛋白質の発現を若干誘起した。これらの結果から、N3は強力ではないが、有効に機能し、筋組織の保護効果を発揮できたと思われる。また、N3投与は、mdxマウスの体重減少を惹起しなかったことから、ネガマイシンよりも毒性が低いことが示唆された。今後、実際のジストロフィン発現量等の測定が必要であるが、毒性が低いことから、医薬品としてのさらに高次の評価を行う価値のある分子である。このような新規化合物が創製できたことは、2年間に渡って実施した本挑戦的萌芽研究の成果である。我々は、今後も本創薬化学研究を継続し、様々な誘導体を合成し、その構造活性相関研究から活性発現に必要な官能基の同定やネガマイシンの機能発現機構解明を実施する。そして、世界のために筋ジストロフィー治療薬創製を成功させたい。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] Total synthesis of (+)-negamycin and its 5-epi-derivative2010

    • 著者名/発表者名
      Nishiguchi, S. ; Kiso, Y. ; Hayashi, Y. ; , 他7名
    • 雑誌名

      Tetrahedron 66

      ページ: 314-320

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Antimicrobial Activity of (+)-Negamycin Derivatives Focused on the Hydrazine Amide Moiety2010

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, A. ; Ina, M., Hayashi, Y. ; , 他4名
    • 雑誌名

      Peptide Science 2009 2009

      ページ: 317-318

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Efficient Total Synthesis of Dipeptidic Antibiotics (+)-Negamycin and Its Derivatives2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, Y. ; Taguchi, A. ; Regnier, T. ; Nishiguchi, S. ; Kiso, Y.
    • 雑誌名

      Peptides 2009

      ページ: 278-279

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient total synthesis of(+)-negamycin, a potential chemotherapeutic agent for genetic diseases.2008

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hayashi, Thomas Regnie, Shigenobu Nishiguchi, 他9人
    • 雑誌名

      Chemical Communications 2008(20)

      ページ: 2379-2381

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of negamycin and its derivatives as potential therapeutic agents for Duchenne muscular dystrophy2008

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hayashi, Shigenobu Nishiguchi, 他10人
    • 雑誌名

      Peptide Science2007 2007

      ページ: 163-164

    • NAID

      10021906785

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Synthesis of (+)-Negamycin and Derivatives2009

    • 著者名/発表者名
      Yakushiji, F., Nishiguchi, S., Sydnes, M.O., Taguchi, A., Regnier, T., Kajimoto, T., Node, M., Kiso, Y., Yamazaki, Y., Hayashi, Y.
    • 学会等名
      3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium / 13th Korean Peptide and Protein Symposium : "Peptides at Cutting Edge"
    • 発表場所
      Jeju Island, Korea
    • 年月日
      2009-11-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Synthesis and Antimicrobial Activity of (+)-Negamycin Derivatives Focused on the Hydrazine Amide Moiety2009

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, A., Ina, M., Yamazaki, Y., Yakushiji, F., Takahashi, Y., Kiso, Y., Hayashi, Y.
    • 学会等名
      46th Japanese Peptide Symposium
    • 発表場所
      北九州
    • 年月日
      2009-11-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Efficient Total Synthesis of (+)-Negamycin and Its Derivatives as Potential Chem otherapeutic Agents for Genetic Disease2009

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, A., Nishiguchi, S., Regnier, T., Sydnes, M.O., Ozeki, M., Node, M., Kiso, Y., Hayashi, Y.
    • 学会等名
      7th AFMC International Medicinal Chemistry Congress
    • 発表場所
      Cairns, Australia
    • 年月日
      2009-08-23
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Efficient total synthesis of dipeptidic antibiotics (+)-negamycin and its derivatives.2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, Y., Taguchi, A., Regnier, T., Nishiguchi, S., Kiso, Y.
    • 学会等名
      21st American Peptide Symposium
    • 発表場所
      Bloomington, IN, USA
    • 年月日
      2009-06-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] (+)-ネガマイシンの効率的な全合成研究2009

    • 著者名/発表者名
      田口晃弘, 林良雄, 他6名
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-27
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Synthesis of(+)-Negamycin as a potential drug lead against duchennemuscular dystrophy2008

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hayashi, Thomas Regnier, 他6名
    • 学会等名
      International Symposium on Integrated Medicinal Science
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2008-12-13
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 小分子ペプチドを基盤とする創薬科学研究2008

    • 著者名/発表者名
      林良雄
    • 学会等名
      第10回創薬ビジョンシンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-11-27
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ネガマイシンの全合成研究-Duchenne型筋ジストロフィー治療薬開発をめざして-2008

    • 著者名/発表者名
      林良雄, 田口晃弘, 他9名
    • 学会等名
      第34回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2008-11-05
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] (+)-ネガマイシンおよびその誘導体の効率的合成2008

    • 著者名/発表者名
      田口晃弘, 林良雄, 他5人
    • 学会等名
      第45回ペプチド討論会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-10-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Efficient total synthesis of(+)-negamycin, a potential chemotherapeutic agent for genetic diseases.2008

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hayashi, Thomas. Regnier, Shigenobu Nishiguchi, 他9人
    • 学会等名
      IUPAC/ICOS-17 : 17th International Conference on Organic Synthesi
    • 発表場所
      Daejeon, Korea
    • 年月日
      2008-06-22
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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