脂肪細胞の酸化・還元調節の破綻とインスリン抵抗性惹起の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20659046
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 基盤的研究部代謝シグナルプロジェクト, プロジェクトリーダー (90273672)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2009年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2008年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: SIK / CREB / 酸化還元 / 脂肪細胞 / 肥満

研究概要

生体エネルギーの産生に必要不可欠な酸化反応には必ず活性酸素が生じ、その蓄積の結果として種々の病態が惹起される。肥満状態からインスリン抵抗性・糖尿病への移行過程にも活性酸素を介した酸化ストレスが関与していると考えられている。NADPHオキシダーゼ阻害剤等の抗酸化物質がインスリン抵抗性・糖尿病に対して予防効果を示す可能性がある事実もこの仮説を後押ししている。酸化ストレスでインスリン抵抗性が惹起される分子機構としては、ストレス応答キナーゼであるJNKを介したインスリレセプターやIRS-1のセリンのリン酸化による、シグナル伝達能の低下等が提案されている。本研究では、肥満による酸化ストレス誘導の前段階の解明を目指し、酸化還元応答機構のSIK-FOXO1の制御を詳細に解明した。具体的には、SIKのグルタチオンの応答する配列を決定したところ、アクチベーションループと呼ばれる領域の活性化に必要な2つのリン酸化部位の中間に位置するCysであった。このCysをSerへ変換すると、SIK2の活性はいかなる状態でも一定を保つ反面、Alaへの置換は活性が消失した。SIK2-KOマウスの解析から、Mn-SODが高発現していることが示唆された。この経路はFOXOファミリーで誘導されていた。SIK2阻害剤を作製し培養細胞で検討した結果、やはりSIK2阻害状態でMn-SODで誘導された。さらに、SIK2を阻害すると虚血性疾患(特に脳梗塞)に有用であることが示唆された。一方、SIK2-KOマウスは僅かな肥満を示した。酸化ストレスの軽減された状態で、摂食抑制ホルモンのレプチンの発現低下が起こることが原因であった。しかし、SIK2-KOマウスではインスリン感受性は変化していないことから、SIK2による酸化還元ストレスの調節は軽度なストレスの範囲内であろうと予想される。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of SIK2/TORC2 signaling cascade in the regulation of insulin-induced PGC-1{alpha}and UCP-1 gene expression in brown adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Muraoka M, Fukushima A, Viengchareun S, Lombes M, Kishi F, Miyauchi A, Kanematsu M, Doi J, Kajimura J, Nakai R, Uebi T, Okamoto M, Takemori H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 296 ページ: 1430-1439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking the salt-inducible kinase 1 network prevents the increases in cell sodium transport caused by a hypertension-linked mutation in human alpha-adducin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Stenstrom K, Takemori H, Bianchi G, Katz AI, Bertorello AM.
  • 雑誌名: J Hypertens 27 ページ: 2452-2457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SIK2/TORC2 signaling cascade in the regulation of insulin-induced PGC-1{alpha} and UCP-1 gene expression in brown adipocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Muraoka M, Fukushima A, Viengchareun S, Lombes M, Kishi F, Miyauchi A, Kanematsu M, Doi J, Kajimura J, Nakai R, Uebi T, Okamoto M, Takemori H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and regulated nuclear transport of transducers of regulated CREB 1 in retinal ganglion cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Deng J, Zhang XL, Wang JW, Teng LL, Ge J, Takemori H, Xiong ZQ, Zhou Y.
  • 雑誌名: Neuroscience 159 ページ: 1023-1031
  • 査読あり
• [雑誌論文] TORC1 regulates activity-dependent CREB-target gene transcription and dendritic growth of developing cortical neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Li S, Zhang C, Takemori H, Zhou Y, Xiong ZQ
  • 雑誌名: J Neurosci 29 ページ: 2334-2343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of HDAC5 by SIK1 in AICAR-treated C2C12 myoblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Katoh Hashimoto Y, Nakae J, Olson EN, Okamoto M.
  • 雑誌名: Endocr J. 56 ページ: 121-130
  • NAID: 10025610436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of autophosphorylation at Ser186 in the A-loop of salt inducible kinase 1 for its sustained kinase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto YK, Satoh T, Okamoto M, Takemori H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 104 ページ: 1724-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] The spatial and temporal expression of delta-like protein 1 in the rat pituitary gland during development (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Sato M, Suzuki M, Hatano O, Takemori H, Taniguchi Y, Minoshima Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 131 ページ: 141-153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of HDAC5 by SIK1 in AICAR-treated C2C12 myoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Takemori H. Katoh Hashimoto Y, Nakae J, Olson EN, Okamoto M.
  • 雑誌名: Endocr J. 56 ページ: 121-130
  • NAID: 10025610436
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 can be activated by deprivation of nutrition and it inhibits expression of lipogenic genes in adipocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Du J, Chen Q, Takemori H, Xu H.
  • 雑誌名: Obesity 16 ページ: 531-538
  • 査読あり
• [学会発表] マウスを利用した血中コレステロールの評価系とその応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋、河原秀久
  • 学会等名: 全日本科学機器展in大阪2009
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 目で見る機能性天然素材の効果と創薬への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋
  • 学会等名: 第1回シーズ交換会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼ2(SIK2)による食欲調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋、上尾達也、堀家なな緒、中井諒、梶村純子、中江淳
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 概日リズム関連遺伝子Rgs16遺伝子ノックダウンマウスにおける行動及び代謝異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 早坂直人、青木和之、竹森洋、山口正太郎、能宗伸輔、馬場谷成、若菜茂晴、池上博司、宮澤正顯、柴田重信
  • 学会等名: 第24回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] SIK2 suppresses insulin-induced PGC-1a and UCP-1 gene expression in brown adipocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Uebi T, Nakai R, Kajimura J
  • 学会等名: IUBMB-FAOBMB2009
  • 発表場所: 上海
• [学会発表] SIK2トランスジェニックマウスに観察されるb3-アゴニスト依存的体重減少亢進作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Fox01結合蛋白P13はFox01のアセチル化を増強させることにより転写機構を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 中江淳, 曹永恒, 伯野史彦, 竹森洋, 沖美与, イスカンダルクリスティー, 林祥剛, 高橋伸一郎
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] CREB特異的転写共役因子TORCの細胞内局在と転写調節能の解離 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上尾達也, 田村充弘, 竹森洋
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] SIK2ノックアウトマウスに観察される耐糖能亢進と肝機能悪化の機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中井諒, 梶村純子, 上尾達也, 土居純子, 竹森洋
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [備考]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/taisyasigunal/top-control.html
• [産業財産権] 特願2009-240520 (2009)
  • 発明者名: 河原秀久、長岡康夫、竹森洋、小出芳栄
  • 権利者名: 関西大学、有限会社一栄、医薬基盤研究所
  • 産業財産権番号: 2009-240520
  • 出願年月日: 2009-10-19
• [産業財産権] LXRに対しての抑制活性を有するLXR調節剤 (2008)
  • 発明者名: 大川原正, 竹森洋
  • 権利者名: 有限責任中間法人ファルマIP、医薬基盤研究所、熊本保健科学大学
  • 産業財産権番号: 2008-102916
  • 出願年月日: 2008-04-10