ヒト骨肉腫はエストロゲンを産生するか?

• 研究課題/領域番号: 20659053
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笹野 公伸 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50187142)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2008年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 骨 / 骨肉腫 / 骨芽細胞 / aryl hydrocarbon receptor / エストロゲン / アロマターゼ / 肉腫 / 性ステロイド / プロゲステロン / アンドロゲン / ホルモン

研究概要

前回我々はestrogenic compounds(bisphenol A)のSteroid and xenobiotic receptorを介した作用を報告した。今回、SXRと同様にcytochrome P450の制御に関わるaryl hydrocarbon receptor(AhR)に注目し、正常骨組織から骨肉腫までの作用について検討を行った。免疫組織化学の結果、正常骨組織ではAhRは骨芽細胞に発現することが明らかとなった。また、骨芽細胞の培養細胞(hFOB)を用いたマイクロアレイ解析(human 1A : Agilent Technologies)ではestrogen receptor beta(ERbeta)、エストロゲン合成酵素であるアロマターゼ、エストロゲン代謝酵素であるCYP1Bの制御に関わることが明らかとなった。骨肉腫培養細胞株MG-63およびhFOBを用いた定最的PCRにおいても、AhRリガンドである3-methylcholanthreneの添加によってERbeta、アロマターゼ、CYP1Bの発現増加を認めた。以上のことから、AhRは骨芽細胞においてエストロゲン作用の調節に関与することが示唆された。一方、ヒト骨肉腫組織を用いた免疫組織化学では、骨肉腫組織にBRbetaが発現することを確認したが、アロマターゼの発現は認められなかった。このことから正常骨細胞と癌細胞においては、AhRの性質、特に応答遺伝子の発現パターンが大きく異なり、エストロゲンシグナルを介した骨肉腫の病体と関連することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Highly concordant coexpression of aromatase and estrogen receptor beta in non-small cell lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Miki Y, Ono K, Mori M, Kakinuma H, Kou Y, Kudo N, Koguchi M, Niikawa H, Suzuki S, Evans DB, Sugawara S, Suzuki T, Sasano H.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 41 ページ: 190-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase and in situ estrogen production in DCIS (ductal carcinoma in situ) of human breast. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasano H, Miki Y, Shibuya R, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol. 118 ページ: 242-245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast cancer aromatase expression evaluated by the novel antibody 677 : Correlations to intra-tumor estrogen levels and hormone receptor status. (2010)
  • 著者名/発表者名: Geisler J, Suzuki T, Helle H, Miki Y, Nagasaki S, Duong NK, Ekse D, Aas T, Evans DB, Lonning PE, Sasano H.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol. 118 ページ: 237-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope characterization of an aromatase monoclonal antibody suitable for the assessment of intratumoral aromatase activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hong Y, Li H, Ye J, Miki Y, Yuan YC, Sasano H, Evans DB, Chen S.
  • 雑誌名: PLoS One 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ estrogen production and its regulation in human breast carcinoma : from endocrinology to intracrinology. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasano H, Miki Y, Nagasaki S, Suzuki T.
  • 雑誌名: Pathol Int 59 ページ: 777-789
  • NAID: 10027382046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid hormones are produced at the sites of action. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasano H.
  • 雑誌名: Endocr J 56 ページ: 825-826
  • NAID: 10026915077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 12 by SREBP-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki S, Miki Y, Akahira J, Suzuki T, Sasano H.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 307 ページ: 163-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mediator complex subunit 1 enhances transcription of genes needed for adrenal androgen production. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Xing Y, Sasano H, Rainey WE.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 4145-4153
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 11 (Pan1b) expression in human prostate cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suzuki T, Arai Y, Sasano H.
  • 雑誌名: Neoplasma 56 ページ: 317-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of raloxifene, tamoxifen and estradiol on human osteoblasts in vitro : estrogen receptor dependent or independent pathways of raloxifene. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Suzuki T, Nagasaki S, Hata S, Akahira J, Sasano H.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 113 ページ: 281-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human breast cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki S, Miki Y, Akahira J, Suzuki T, Sasano H.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1155 ページ: 25-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 12 in human breast carcinoma : a prognostic factor via potential regulation of fatty acid synthesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki S, Suzuki T, Miki Y, Akahira J, Kitada K, Ishida T, Handa H, Ohuchi N, Sasano H.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 1392-1399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase expression and outcomes in the P024 neoadjuvant endocrine therapy trial (2009)
  • 著者名/発表者名: Ellis MJ, Miller WR, Tao Y, Evans DB, Chaudri Ross HA, Miki Y, Suzuki T, Sasano H.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II in human breast carcinoma : Possible regulator of lymphangiogenesisvia vascular endothelial growth factor-C expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki S, Suzuki T, Miki Y, Akahira JI, Shibata H, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAX-1A(NROB1A)Expression Levels are Extremely Low Compared to DAX-1(NROBI)in Human Steroidogenic Tissues (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Vargas Morris C, Sasano H, Rainey WE.
  • 雑誌名: Horm Metab Res 41 ページ: 30-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Receptor DAX1 in Human Prostate Cancer : A Novel Independent Biological Modulator (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suzuki T, Arai Y, Sasano H.
  • 雑誌名: Endocr J 56 ページ: 39-44
  • NAID: 10025610118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid Sulfatase and Estrogen Sulfotransferase in Colon Carci coma : Regulators of Intratumoral Estrogen Concentrations and Potent Prognostic Factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Suzuki T, Katayose Y, Miura K, Shiiba K, Tateno H, Miki Y, Akahira J, Kamogawa Y, Nagasaki S, Yamamoto K, Ii T, Egawa S, Evans DB, Unno M, Sasano H.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 914-922
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human breast cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki S, Miki Y, Akahira T. Suzuki T. Sasano H.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1155 ページ: 25-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] New developments in intracrinology of human breast cancer : estrogen sulfatase and sulfotransferase (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasano H, Nagasaki S, Miki Y, Suzuki T.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1155 ページ: 76-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of estrogen receptor beta isoform expression and its corr elation with aberrant DNA methylation of the 5'-untranslated region in human epithelial ovarian carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki F, Akahira J, Miura I, Suzuki T, Ito K, Hayashi S, Sasano H, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2365-2372
  • 査読あり
• [学会発表] Increased estrogen sulfatase (STS) and 17ss-hydroxysteroid dehydrogenase type1 (17ss-HSD1) after neoadjuvant aromatase inhibitor therapy in breast cancer patients (2010)
  • 著者名/発表者名: N Chanplakorn, P Chanplakorn, K Ono, Y Miki, S Saji, T Ueno, M Toi, 笹野公伸
  • 学会等名: 6th Annual Conference of OOTR
  • 発表場所: ウェスティン都ホテル京都(京都府)
  • 年月日: 2010-02-26
• [学会発表] 10%ホルマリン固定パラフィン包埋標本から抽出したTotalRNAおよびmicroRNAの質的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三浦伊久美、三木康宏、赤平純一、鈴木貴、笹野公伸
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] Controversies in Endocrine Treatment : Effective utilization of steroidal and non-steroidal aromatase inhibitors-Now and in the Future. (2009)
  • 著者名/発表者名: 笹野公伸
  • 学会等名: Taiwan Aromatase Conference
  • 発表場所: NTUH International Convention Center(Taiwan)
  • 年月日: 2009-04-19
• [学会発表] Gene Profiling and histopathological analysis in early breast carcinoma-advantages and limitations (2009)
  • 著者名/発表者名: 笹野公伸
  • 学会等名: Kyoto Breast Cancer Consensus Conference 2009
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2009-04-17
• [学会発表] Intratumoral estrogen production in human breast cancer-Its regulation and inhibition (2009)
  • 著者名/発表者名: 笹野公伸
  • 学会等名: The Endocrine Society of Australia 52nd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Adelaide Convention Center(Australia)
• [学会発表] Intracrinology of Estorogen and Androgens in Human Breast Care inoma (2008)
  • 著者名/発表者名: H Sasano, Y Miki, S Nagasaki, T Suzuki
  • 学会等名: 13^<th> International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: Quebec Hilton (Canada)
  • 年月日: 2008-09-29
• [学会発表] Comparative Effects of Raloxifene,Tamoxifen and Estradiol on Human Osteoblast In Vitro (2008)
  • 著者名/発表者名: Y Miki, S Nagasaki, S Hata, J-I Akahira, T Suzuki, H Sasano
  • 学会等名: The Endocrine Society's 90th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco Convention Center(USA)
• [学会発表] Gene Profiling of the Reticularis and Fasciculata Zones of Hum an Adult Adrenals (2008)
  • 著者名/発表者名: Y Nakamura, PJ Hornsby, PR Casson, R Morimoto, F Satoh H Sasano, WE Rainey
  • 学会等名: The Endocrine Society's 90th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco Convention Center(USA)
• [学会発表] Does DAX1A(NROBIA)Play a Role in Adrenal Function? (2008)
  • 著者名/発表者名: Y Nakamura, CV Morris, H Sasano, WE Rainey
  • 学会等名: The Endocrine Society's 90th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco Convention Center(USA)
• [学会発表] The Expression of steroid sulfatase and Estrogen Sulfotransferase In Human Epithelial Ovarian Cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: J-I Akahira, T Suzuki, F Suzuki, I Miura, Y Miki, K Ito, N Yaegashi, H Sasano
  • 学会等名: The Endocrine Society's 90th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco Convention Center(USA)
• [学会発表] Intracrinology of sex-steroids in ductal carcinoma In situ(DCIS)of the breast : comparison to invasive Ductal carcinoma(IDC)and non-neoplastic breas (2008)
  • 著者名/発表者名: H Sasano, Y Miki, R Shibuya, I Suzuki
  • 学会等名: 18th International symposium of the journal of steroid Biochemistry and molecular biology
  • 発表場所: Conference Center -Seefeld (Austria)
• [学会発表] Proliferative effect of estrogen on human lung cancer in vitro -Aromatase as a possible target for human lung cancer therapy- (2008)
  • 著者名/発表者名: Y Miki, H Niikawa, K Abe, S Suzuki, S Hata, J Akahira, T Suzuki, H Sasano
  • 学会等名: 13^<th> International Congress on Hormonal Ster oids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: Quebec Hilton (Canada)
• [学会発表] Immunolocalization of COUP-TF in human breast carcinoma : a possible prognostic factor (2008)
  • 著者名/発表者名: S Nagasaki, T Suzuki, Y Miki,.T Akahira. H Sasano
  • 学会等名: 13^<th> International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: Quebec Hilton (Canada)
• [学会発表] Aromatase and in situ estrogen production in DCIS(ductal carcinoma in situ) of human breast (2008)
  • 著者名/発表者名: H Sasano, Y Miki, R Shibuya, T Suzuki
  • 学会等名: Ninth International Aromatase Conference
  • 発表場所: Shanghai(China)