十全大補湯の抗腫瘍効果の分子病理学的解明:新規抗癌剤開発の糸口

• 研究課題/領域番号: 20659109
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所) (2010); 富山大学 (2008-2009)
• 研究代表者: 高野 康雄 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 所長 (60142022)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2010年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2008年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 十全大補湯 / 抗腫瘍効果 / SV40・丁抗原トランスジェニックマウス / cDNAマイクロアレイ / 遺伝子発現プロファイル / 抗癌剤 / SV40トランスジェニックマウス

研究概要

われわれはSV40・T抗原トランスジェニックマウス(TGマウス)による発癌モデル系において十全大補湯の延命効果を確認した。これをもとに、「十全大補湯の抗腫瘍効果の分子病理学的解明:新規抗癌剤開発の糸口」の課題で挑戦的萌芽研究助成を受けた(平成20-22年度)。十全大補湯は、SV40・T抗原TGマウスに生後4週目から投与を開始した(投与群)。非投与群はSV40・T抗原TGマウスとこのTGマウスの背景マウスのFVBマウスとした。これらを生後8週、15週、25週、32週と経時的に安楽死させ、腫瘍、脾、肝組織からRNAを抽出し、cDNAアレイで遺伝子発現プロファイルを検討した。各群は、最少でも3匹以上を実験に供し、cDNAアレイで遺伝子発現プロファイルの結果を平均し、解析ソフトで検討した。その結果、(1)腫瘍:投与群と非投与群の眼球腫瘍では、cDNA遺伝子発現プロファイルは、有意な変化は認められなかった。(2)脾:投与群では非投与群に比し、pre-Bリンパ球遺伝子、ケモカインCCL21群などの免疫関連遺伝子群の発現が亢進し、MMP9,RAB44,MMP25などの細胞増殖・運動・浸潤の遺伝子群の発現が減弱していた。(3)肝:薬剤代謝に関与するLEAP2、cytochrome P450 family3などが亢進していた。炎症に関するもので亢進したのはHAMPで、減弱したものはケモカインリガンドCXCL14などであった。その他に、SV40/T抗原の細胞癌化に関与するLipocalin2、細胞接着に関与するフィブロネクチン1などが亢進していた。それらの結果をreal-time PCRで確認した。以上の結果を以下のように総括した。(1)十全大補湯投与により免疫能が活性化し、腫瘍の増殖を抑制し、延命効果があったとの単純な仮説には至らないだろう。(2)十全大補湯投与により脾で細胞運動・浸潤の遺伝子群の発現が高度に減弱していた。これは、腫瘍細胞にそれらの遺伝子群を発現させる能力がなく、脾の細胞にそれらの遺伝子群を発現させ、血中に放出された遺伝子産物を腫瘍細胞が利用するのではないか、それを十全大補湯が抑制するとの仮説が成立するか?(3)十全大補湯投与により肝臓で発現の減弱した遺伝子群の科学的・実証的な解析ができない。新たな実験系が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation and translocation of nuclear ING4 is correlated with tumorigenesis and progression of head and neck squamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Kikuchi K, Zheng Y, Noguchi A, Takahashi H, Nishida T, Masuda S, Yang XH, Takano Y.
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 47 ページ: 217-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression Profile of the REG Gene Family in Colorectal Carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Sugawara A, Okamoto H, Takasawa S, Takahashi H, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 59 ページ: 106-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion of breast cancer cells into collagen matrix requires TGF-a and Cdc42 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Li X, Zheng Y, Takano Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 286-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic expression of p331NGlb is correlated with tumorigenesis and progression of head and neck squamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Noguchi A, Nishida T, Takahashi H, Zheng Y, Yang XH, Masuda S, Kikuchi K, Takano Y.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 26 ページ: 597-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of GRP78 and GRP94 is involved in colorectal carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Wang JP, Zheng HC CA, Zheng Y, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: Histol Histopatho 巻: 26 ページ: 663-671
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear to cytoplasmic shift of ING5 protein during colorectal carcinogenesis with their distinct links to pathological behaviors of carcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Xia P, Xu XY, Takahashi H, Guan YF, Takano Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 42 ページ: 424-433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulated EMMPRIN/CD147 protein expression might play a role in colorectal carcinogenesis and its subsequent progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Wang W, Xu XY, Xia P, Yu M, Sugiyama T, Takano Y.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 137 ページ: 585-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of inactive GSK3beta overexpression in tumorigenesis and progression of gastric carcinomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Xu XY, Xia P, Yu M, Takahashi H, Takano Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 41 ページ: 1255-1264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear or cytoplasmic localization of Bag-1 distinctly correlates with pathologic behavior and outcome of gastric carcinomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Xu XY, Xing YN, Wei ZL, Takahashi H, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 41 ページ: 724-736
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathobiological behaviors and prognosis associated with Japanese gastric adenocarcinomas of pure WHO histological subtypes (2010)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Zheng YS, Xia P, Xu XY, Xing YN, Takahashi H, Guan YF, Takano Y.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 25 ページ: 445-452
  • 査読あり
• [雑誌論文] REG IV overexpression in an early stage of colorectal carcinogenesis : An immunohistochemical study (2010)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Zheng Y, Zheng HC, Takahashi H, Yang XH, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 25 ページ: 473-484
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Reg IV gene and its encoding product in gastric carcino genesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Xu XY, Yu M, Takahashi H, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 41 ページ: 59-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] REG IV overexpression in an early stage of colorectal carcinogenesis : An immunohistochemical study (2010)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Zheng Y, Zheng HC, Takahashi H, Yang XH, Masuda S, Takano Y.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 25 ページ: 473-484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of candidate genes involved in endogenous protection mechanisms against acute pancreatitis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakada S, Tsuneyama K, Kato I, Tabuchi Y, Takasaki I, Furusawa Y, Kawaguchi H, Fujimoto M, Goto H, Hikiami H, Kondo T, Takano Y, Shimada Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 391 ページ: 1342-1347
  • 査読あり
• [雑誌論文] SV40 T antigen disrupted the cell metabolism and the balance between proliferation and apoptosis in lens tumors of transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Nakamura T, Zheng Y, Nakanishi Y, Tabuchi Y, Uchiyama A, Takahashi H, Takano Y.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 135 ページ: 1521-1532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial cells of Cajal do not harbor c-kit or PDGFRA gene mutations in patients with sporadic gastrointestinal stromal tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Miwa S, Ando T, Fujinami H, Kajiura S, Hosokawa A, Takano Y, Sugiyama T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 426-431
  • NAID: 10025174841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of CX3CL1/fractalkine in osteoclast differentiation and bone resorption (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizumi K, Saitoh Y, Minami T, Takeno N, Tsuneyama K, Miyahara T, Nakayama T, Sakurai H, Takano Y, Nishimura M, Imai T, Yoshie O, Saiki I.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 7825-7831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased death receptor pathway of apoptotic signaling in septic mouse aorta : effect of systemic delivery of FADD siRNA (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Teramae H, Yamamoto S, Takano K, Takano Y, Hattori Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of fas-associated death domain protects mice from septic lung inflammation and apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Yamamoto S, Takano K, Kageyama S, Kurobe Y, Yoshihara Y, Takano Y, Hattori Y.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 179 ページ: 806-815
  • 査読あり
• [雑誌論文] PTEN expression and mutation in colorectal carcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Zheng HC, Takahashi H, Masuda S, Yang XH, Takano Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 22 ページ: 757-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping the research history, situation and fronts about John Cunning ham virus- a bibliometric analysis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zheng, HO, Yasuo Takano., et al
  • 雑誌名: BMC Infectious Disease 9 ページ: 28-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] High JC virus load in tongue carcinomas may be a risk factor for tongue tumorigenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kutsuna T, Zheng H, Takano Y., et al
  • 雑誌名: Virchows Archiv 452 ページ: 405-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of GRP78 and GRP94 are markers for aggressive behavior and poor prognosis in gastric carcinomas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: Human Pathology 39 ページ: 1042-1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinicopathological and prognostic significance of MUC-1 expression in Japanese gastric carcinomas : an immunohistochemical study of tissue microarrays. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li XH, Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 28 ページ: 1061-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic and nuclear maspin expression in lung carcinomas : an immunohistochemical study using tissue microarrays. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: Appl Immunohistochem Mol Morphol. 16 ページ: 459-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arp2/3 overexpression contributed to pathogenesis, growth and invasion of gastric carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 28 ページ: 2225-2232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Pim-3 expression is involved in gastric adenoma-adenocarcinoma sequence and cancer progression (2008)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 134 ページ: 481-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the galectin-3 gene results in decreased susceptibility to NNK-induced lung tumorigenesis : an oligonucleotide microarray study (2008)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Aziz HO, Zheng HC, Takano Y., et al
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 134 ページ: 777-788
  • 査読あり
• [学会発表] Lipomatous myofibroblastomaの1例. (2010)
  • 著者名/発表者名: 野本一博, 中西ゆう子, 三輪重治, 高橋博之, 林伸一, 常山幸一, 高野康雄
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 鋸歯状ポリープ-腺癌経路を示唆する癌と臨床病理学的事項の関係の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋博之, 中嶋隆彦, 藤本誠, 三輪重治, 野本一博, 林伸一, 常山幸一, 高野康雄
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 自然発症肥満・糖尿病モデル(TSOD)マウスの肝病変NAFLD/NASHモデルとしての有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一, 藤本誠, 野本一博, 高橋博之, 林伸一, 三輪重治, 高野康雄
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] メタボリック症候群関連脂肪性肝炎モデルマウス(MSGマウス)を用いたカロリー制限の効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一, 藤本誠, 中西ゆう子, 高野康雄
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ガレクチン3ノックアウトマウスにおける非アルコール性脂肪肝炎と肝細胞癌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中西ゆう子, 常山幸一, 高野康雄, 他
  • 学会等名: 日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-16