R-spondin1の腸管保護による造血幹細胞移植の成績向上の試み

• 研究課題/領域番号: 20659153
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 准教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2010年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2009年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2008年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: GVHD / R-spondinl / 腸管 / 腸幹細胞 / Wntシグナル

研究概要

R-spondinl(R-Spol)の作用機序についてさらなる検討を加えた。WntシグナルはT細胞の機能分化に関連していることが報告されており、Wntシグナル活性化作用を有するR-SpolのT細胞機能分化に及ぼす影響を検討した。まずin vitroでT細胞をCD3/CD28で刺激培養する際に各種濃度のR-Spolを添加し、T細胞増殖とCD62L,CD44発現に対する影響を検討したが、変化を認めなかった。次にin vivoで同種骨髄移植後のアロ応答性T細胞のeffector/memory T細胞分化へのR-Spolの影響を検討したが変化を認めなかった。Foxp3陽性制御性T細胞数にも変化は見られなかった。これらの結果からR-Spolの全身性GVHD抑制効果はT細胞に対する直接的な影響ではなく、前年度までに明らかになった腸管傷害を軽減することにより間接的にもたらされたと考えられた。これを証明するために、移植前処置を実施せずに、MHC不適合のB6ドナーからB6D2F1レシピエントへの骨髄移植モデルにおいて移植day-3からday-1.day1からday3までR-spondinl 200μgを静脈内投与した.移植後のGVHDの重症度と生存率を観察したところ,R-spol投与によるGVHD抑制効果はみられなかった。以上の結果から,R-spolは移植前処置から腸管を保護し,その後のGVHDを軽減する可能性が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 285-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of autologous PBSCT for peripheral T-cell lymphoma : retrospective analysis of the experience of the Fukuoka BMT group (2010)
  • 著者名/発表者名: Numata A, Miyamoto T, Ohno Y, Kamimura T, Kamezaki K, Tanimoto T, Takase K, Henzan H, Kato K, Takenaka K, Fukuda T, Harada N, Nagafuji K, Teshima T, Akashi K, Harada M, Eto T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 45 ページ: 311-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of false-positive Aspergillus galactomannan test in multiple myeloma (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Nagasaki Y, Kamezaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Miyamoto T, Abe Y, Shimono N, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Am J Hematol 巻: 85 ページ: 449-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alloantigen expression on non-hematopoietic cells reduces graft-versus-leukemia effects in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura S, Hashimoto D, Takashima S, Sugiyama H, Maeda Y, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 2370-2378
  • NAID: 130004505744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral blood stem cell versus bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors in patients with leukemia : a propensity score-based comparison from the Japan Society for Hematopoietic Stem Cell Transplantation registry (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagafuji K, Matsuo K, Teshima T, Mori S, Sakamaki H, Hidaka M, Ogawa H,, Kodera Y, Kanda Y, Maruta A, Mori T, Yoshiba F, Ichinohe T, Kasai M, Takatsuka Y, Kubo K, Sao H, Atsuta Y, Suzuki R, Yoshida T, Tsuchida M, Harada M
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 91 ページ: 855-864
  • NAID: 10026511359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered effector CD4^+ T cell function in IL-21R^<-/-> CD4^+ T cell-mediated graft-versus-host disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Oh I, Ozaki K, Meguro A, Hatanaka K, Kadowaki M, Matsu H, Tatara R, Sato K, Iwakura Y, Nakae S, Sudo K, Teshima T, Leonard WJ, Ozawa K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 185 ページ: 1441-1444
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of human herpes virus 6-associated encephalitis/myelitis following a second unrelated cord blood transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Miyamoto T, Nagafuji K, Kamezaki K, Yamamoto A, Saito N, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Abe Y, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 16 ページ: 1596-1602
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Shima T, Takayanagi S, Urata S, Miyamoto T, Iwasaki H, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7 ページ: 708-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of autotransplantation in the treatment of acute promyelocytic leukemia patients in remission : fukuoka BMT group observations and a literature review (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamimura T, Miyamoto T, Nagafuji K, Numata A, Henzan H, Takase K, Ito Y, Ohno Y, Fujisaki T, eto T, Takamatsu Y, Teshima T, Gondo H, Akashi K, Taniguchi S, Harada M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: (online)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of immune reconstitution after autologous CD34+ stem/progenitor cell transplantation for systemic sclerosis : predominant reconstitution of Th1 CD4+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T, Mitoma H, Niiro H, Arinobu Y, Inoue Y, To K, Miyamoto T, Iwasaki H, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: (online)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved outcome of allogeneic bone marrow transplantation due to breast-feeding-induced tolerance to maternal antigens (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Koyama M, Matsuoka KI, Hashimoto D, Ichinohe T, Harada M, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 1829-1833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells prime alloreactive T cells to mediate graft-versus-host disease as antigen-presenting cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Hashimoto D, Aoyama K, Matsuoka KI, Karube K, Niiro H, Harada M, Tanimoto M, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2088-2095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral valganciclovir as preemptive therapy is effective for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Eto T, Nagafuji K, Kamezaki K, Matsuo Y, Yoshimoto G, Harada N, Yoshida M, Henzan H, Takase K, Miyamoto T, Akashi K, Harada M, Teshima T
  • 雑誌名: Int J Hematol 89 ページ: 318-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab for the treatment of corticosteroid-refractory chronic graft-versus-host disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, Nagafuji K, Henzan H, Miyamura K, Takase K, Hidaka M, Miyamoto T, Takenaka K, Akashi K, Harada M
  • 雑誌名: Int J Hematol 90 ページ: 253-260
  • NAID: 10026108612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectious complications in patients receiving autologous CD34-selected hematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Nagafuji K, Tsukamoto H, Horiuchi T, Takase K, Aoki K, Henzan H, Kamezaki K, Takenaka K, Miyamoto T, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 11 ページ: 318-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as immunotherapy for pancreatic cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ito T, Baba E, Nagafuji K, Kawabe K, Choi I, Arita Y, Miyamoto T, Teshima T, Nakano S, Harada M
  • 雑誌名: Pancreas 38 ページ: 815-819
  • NAID: 10027055213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Second unrelated cord blood transplantation using a reduced conditioning regimen combined with gemtuzumab ozogamicin in patients with relapsed acute myelogenous leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Mori Y, Miyamoto T, Kamezaki K, Aoki T, Yamamoto A, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Nagafuji K, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Int J Hematol 90 ページ: 416-420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectious complications in chronic graft-versus-host disease : a retrospective study of 145 recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced- and conventional-intensity conditioning regimens (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Heike Y, Mori S, Fukuda T, Maruyama D, Kato R, Usui E, Koido K, Kim S, Tanosaki R, Tobinai K, Teshima T, Takaue Y
  • 雑誌名: Transplant Infect Dis 10 ページ: 252-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttransplant administration of cyclophosphamide and donor lymphocyte infusion induces potent antitumor immunity to solid tumor (2008)
  • 著者名/発表者名: Eto M, Kamiryo Y, Takeuchi A, Hirano M, Tatsugami K, Harada M, Kiyoshima K, Hamaguchi M, TeshimaT, Tsuneyoshi M, Yoshikai Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 14 ページ: 2833-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced-intensity unrelated donor Bone Marrow Transplant for hematologic malignancies (2008)
  • 著者名/発表者名: Kim S-W, Matsuo K, Fukuda T, Hara M, Matsue K, Taniguchi S, Eto T, Tanimoto M, Wake A, Hatanaka K, Nakao S, Ishid a Y, Harada M, Utsunomiya A, Imamura M, Kanda Y, Sunami K, Kawano F, Takaue Y, Teshima T
  • 雑誌名: Int J Hematol 88 ページ: 324-330
  • NAID: 10023970450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of functionally preserved CD4+CD25high regulatory T cells from leukapheresis products from ulcerative colitis patients, which are applicable to regulatory T cell-transfer therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Nakamura K, Kanayama K, Akiho H, Teshima T, Takayanagi R
  • 雑誌名: Cytotherapy 10 ページ: 698-710
  • 査読あり
• [学会発表] 非血縁者間同種末梢血幹細胞移植の実施に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第17回日本輸血・細胞治療学会秋季シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Crosstalk between graft-versus-host disease and intestinal ecology (2010)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Shanghai Workshop for Hematopoietic Stem Cell Transplantation
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] Current status and future prospects of hematopoietic stem cell transplantation in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Chinese Marrow Donor Program Transplant Hospital Technical Conference
  • 発表場所: Wuhan, China
• [学会発表] 臓器・細胞移植と輸血の現状 (2010)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第34回日本血液事業学会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Stimulation of Intestinal stem cells with R-spondin1 improves outcome of allogeneic stem cell transplantation by regulating systemic graft-versus-host desease (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] T細胞疲弊による移植片対白血病効果減弱のメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 朝倉昇司, 橋本大吾, 高嶋秀一郎, 杉山暖子, 前田嘉信, 赤司浩一, 谷本光音, 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第2回 造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 松山
• [学会発表] A possible role of recombinant thrombomodulin for a treatment of sinusoidal obstruction syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Mori Y, Saito N, Miyawaki K, Tokuyama T, Oka H, Takenaka K, Harada N, Iwasaki H, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] High incidence of false-positive Aspergillus galactomannan test in multiple myeloma (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Drug interactions between calcineurin inhibitors and voriconazole or itraconazole in Allo-HSCT (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Nagafuji K, Teshima T, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Miyamoto T, Akashi K
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A novel fusion partner of PDGFRA identified in chronic eosinophilic leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Mori Y, Iwasaki H, Haro T, Kato K, Takenaka K, Harada N, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Pre-Transplant CSF-1 Therapy Expands the Recipient Macrophage Pool and Modulates Graft Versus Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Andrew C, Melanie G, Marylene L, Florent G, Teshima T, Miriam M
  • 学会等名: 52^<nd> ASH Annual Meeting
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Graft-Versus-Host Disease Alters Intestinal Microbial Ecology by Inhibiting Production of Enteric Defensins (2010)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Y, Takashima S, Miyake N, Nagasaki Y, Shimono N, Akashi K, Teahima T
  • 学会等名: 52^<nd> ASH Annual Meeting
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Prospective Multicenter Phase II Study of Myeloablative Conditioning Consisted of Intravenous Busulfan and Fludarabine +/- Total Body Irradiation for Older Patients (55 years and older) : Results of JSCT FB09 Study (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida N, Hidaka M, Sakura T, Miyamoto T, Fujisaki T, Eto T, Maeda Y, Fukuno K, Matsumoto K, Morita K, Kishimoto J, Fukuda T, Teshima T, Taniguchi S, Mori S, Harada M
  • 学会等名: 52^<nd> ASH Annual Meeting
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] R-spondin1は移植前処置から腸管を保護し、移植片対宿主病(GVHD)を改善する (2010)
  • 著者名/発表者名: 高嶋秀一郎, 門脇賢典, 青山一利, 小山幹子, 大島毅, 富塚一磨, 赤司浩一, 原田実根, 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第32回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の Hematogones は良好な移植経過を反映する (2010)
  • 著者名/発表者名: 島隆弘, 宮本敏浩, 菊繁吉謙, 亀崎健次郎, 竹中克斗, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
  • 学会等名: 第32回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] マウスGVHDモデルにおける移植後長期の制御性T細胞再構築の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉山暖子, 前田嘉信, 西森久和, 小林孝一郎, 山筋好子, 竹内賢吾, 豊嶋崇徳, 谷本光音
  • 学会等名: 第32回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Cyclosporine, but not mTOR inhibitors, hampers the reconstitution of bone marrow-derived Tregs (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉山暖子, 前田嘉信, 西森久和, 小林孝一郎, 竹内賢吾, 豊嶋崇徳, 谷本光音
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Depletion of regulatory T cells causes chronic GVHD in experimental bone marrow transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki M, Sakoda Y, Takashima S, Aoyama K, Koyama M, Hashimoto D, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Successful treatment of 8p11 myeloproliferative syndrome with allogeneic stem cell transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kouno K, Yamamoto A, Shima T, Yoshida S, Mori Y, Kamezaki K, Takenaka K, Harada N, Nagafuji K, Miyamoto T, Teshima T, Iwasaki H, Akashi K
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Rituximab improves the outcome of newly diagnosed diffuse-large B-cell lymphoma following auto-PBSCT (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K, Takenaka K, Mori Y, Numata A, Harada N, Miyamoto T, Nagafuji K, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Additional acquisition of t(1;21) in a patient relapsing with AML with NUP98-HOXA9 (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Miyamoto T, Yoshida S, Yamamoto A, Kamezaki K, Iwasaki H, Takenaka K, Harada N, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Reduced intensity cord blood transplantation with GO for relapsed AML patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Yamauchi T, Miyamoto T, Aoki T, Yamamoto A, Kamezaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Nagafuji K, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Activation of PD-1/PD-L1 interaction by graft-versus-host disease paradoxically impairs GVL effects (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Asakura S, Hashimoto D, Tanimoto M, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ドナーT細胞のToll-like receptor (TLR)シグナルはGVHDの重症化に関与する. (2008)
  • 著者名/発表者名: 青山一利, 小山幹子, 橋本大吾, 佐古田幸美, 竹田潔, 赤司浩一, 原田実根, 谷本光音, 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] T cell Toll-like receptors play a critical role in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Sakoda Y, Takeda K, Liu C, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • 学会等名: 50^<th> Annual Meeting of The American Society of Hematology
  • 発表場所: 米国
• [学会発表] Protection of the intestinal epithelium from conditioning with R-spondinl ameliorates graft-versus-host disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Aoyama K, Koyama M, Hashimoto D, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 50^<th> Annual Meeting of The American Society of Hematology
  • 発表場所: 米国
• [図書] ガイドラインパースペクティブ造血幹細胞移植 (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳編
  • 総ページ数: 323
  • 出版者: 医薬ジャーナル社