白血病原因遺伝子としてのmiRNAの同定

• 研究課題/領域番号: 20659155
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 (財)癌研究会, 癌研究所・発がん研究部, 部長 (00180373)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2009年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2008年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 癌 / miRNA / 白血病 / NUP98-HOA9 / 遺伝子発現 / マイクロRNA / 標的遺伝子 / 自己複製能 / NUP98-HOXA9

研究概要

ゲノム上に存在するマイクロRNA(miRNA)は機能性RNAとして生物学的に重要な機能を担っている可能性が示されるようになって来た。特に、がんの発生においてmiRNAの発現が変化することで標的遺伝子の発現に異常が来していることが示唆される具体例が示されつつある。この場合がん抑制遺伝子がmiRNAの標的遺伝子となることによりmiRNAの過剰発現が抑制遺伝子のdown-regulationを来す場合と、miRNAの発現低下により標的のがん遺伝子の発現制御が解除される場合が考えられる。事実、ヒトがんにおいてmiRNAの存在する部位がゲノム異常の標的となっている例が最近続々と報告されている。本研究では造血系腫瘍を対象としてmiRNAの発現により白血病の誘導を行い、未知の発がん機能を有するmiRNAとその標的遺伝子を同定し、miRNAを介する発がん機構の解明を目標とした。
本年度は、前年度レトロウィルスベクターに構築したマウスmiRNAライブラリーを導入したNUP98-HOXA9トランスジェニックマウス骨髄細胞を用いて骨髄移植を行ったマウスにおける白血病発症能を検討した。この結果少数のクローンにおいて1年間の潜伏期の後骨髄性白血病の発症が確認された。現在この白血病におけるmiRNAの役割について解析を進める目的で、miRNAの同定、レトロウィルス挿入部位の同定、白血病細胞における遺伝子発現プロファイルの解析、NUP98-HOXA9誘発白血病におけるmiRNAの発現変動について検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Function of EWS-POU5F1 in sarcomagenesis and tumor cell maintenance (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujino, T., Nomura, K., Ishikawa, Y., Makino, H., Umezawa, A., Aburatani, H., Nagasaki, K., Nakamura, T.
  • 雑誌名: Am J Pathol 176 ページ: 1973-1982
  • 査読あり
• [雑誌論文] A quantitative trait locus responsible for inducing B-cell lymphoblastic lymphoma is a hotspot for microsatellite instability (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaszynski, R.H., Akatsuka, S., Hiratsuka, T., Jin, G., Ozeki, M., Okuno, T., Nakamura, T., Manabe, T., Takakuwa, T., Hiai, H., Toyokuni, S., Tamaki, K., Tsuruyama, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 101 ページ: 800-805
  • NAID: 10026590140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal to embryonic incomplete transition of human cells by chimeric OCT4/3(POU5F1)with physiological co-activator EWS (2009)
  • 著者名/発表者名: Making H., Toyoda, M., Matsumoto, K., Saito, H., Nishino, K., Fukawatase, Y., Machida, M., Akutsu, H., Uyama, T., Miyagawa, Y., Okita, H., Kiyokawa, N., Fujino, T., Ishikawa, Y., Nakamura, T., Umezawa, A.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 315 ページ: 2727-2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult Xp11 translocation renal cell carcinoma diagnosed by cytogenetics and immunohistochemistry (2009)
  • 著者名/発表者名: Komai Y, Fujiwara M, Fujii Y, Mukai H, Yonese J, Kawakami S, YamamotoH, Migita T, Ishikawa Y, Kurata M, Nakamura T, Fukui I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 1170-1176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of candidate cooperative genes of the Apc mutation in transformation of the colon epithelial cell by retroviral insertional mutagenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Jin G, Yamazaki Y, Takahara T, Takuwa M, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 979-985
  • NAID: 10024006204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow pre-B expansion by SL/Kh Bomb1 locus : not sufficient for lymphomagenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka T, Tsuruyama T, Kaszynski R, Kometani K, Minato N, Nakamura T, Tamaki K, Hiai H.
  • 雑誌名: Leukemia Res 32 ページ: 309-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL11A is a SUMOylated protein and recruits SUMO-conjugation enzymes in its nuclear body (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 931-940
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA transposon based approach to validate oncogenic mutations in the mouse (2008)
  • 著者名/発表者名: Su Q, Prosser HM, Campos LS, Ortiz M, Nakamura T, Warren M, Dupuy AJ, Jenkins NA, Copeland NG, Bradley A, Liu P. A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 19904-19909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual retrovirus integration tagging : identification of new signaling molecules Fizl and Hipk2 that are involved in the IL-7 signaling pathway in B lymphoblastic lymphomas
  • 著者名/発表者名: Tsuruyama, T., Imai, Y., Takeuchi, H., Hiratsuka, T., Maruyama, Y., Kanaya, K., Kaszynski, R., Jin, G., Okuno, T., Ozeki, M., Nakamura, T., Takakuwa, T., Manabe, T., Tamaki, K., Hiai, H.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of p210BCR/ABL and aberrant expression of Zfp423/ZNF423 induce blast crisis of chronic myelogenous leukemia
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Yamasaki N, Oda H, Kuwata T, Kanno Y, Miyazaki M, Komeno Y, Kitaura J, Honda Z, Warming S, Jenkins NA, Copeland NG, Kitamura T, Nakamura T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] MEK1 dependent leukemogenic activity of Trib1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山隆志、中村卓郎
  • 学会等名: 8^<th> Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: ハワイ
  • 年月日: 2010-02-07
• [学会発表] The role of Cebp-beta in PreB-ALL and cooperation with BLNK mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉田盛人、北川昌伸、後飯塚僚、北村大介、中村卓郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] Molecular dissection of myeloid leukemogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] The role of Meisl in MLL-ENL-induced AML (2009)
  • 著者名/発表者名: 若林雄一、後飯塚僚、中内啓光、中村卓郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Development of a human sarcoma model by chimeric gene introduction into mesenchymal stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、中村卓郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] MEK1 dependent leukemogenic activity of Trib1 (2009)
  • 著者名/発表者名: 横山隆志、中村卓郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 白血病発症の分子経路:マウスモデルが教えてくれること (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第6回JPLSG研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] AML原因遺伝子Trib1の機能におけるMEK1-ERK経路の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 横山隆志、中村卓郎
  • 学会等名: 第98回日本病理学会術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-01
• [学会発表] 白血病発症におけるERストレス蛋白Xbp-1の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉田盛人、北川昌伸、中村卓郎
  • 学会等名: 第98回日本病理学会術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-01
• [学会発表] MLL-ENL白血病における分子標的 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第98回日本病理学会術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-01
• [学会発表] The role of homedomain proteins in myeloid leukemogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Cancer Workshop on Stem Cells in Normal and Malignant Hematopoiesis
  • 発表場所: ハワイ
  • 年月日: 2009-03-29
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/tci/carcinogenesis/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/tci/carcinogenesis/index.html