新生血管の構築による新たな統合失調症治療法の開拓に向けた実験的研究

• 研究課題/領域番号: 20659179
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 森 則夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00174376)
• 研究分担者: 岩田 泰秀 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (10285025) ; 松崎 秀夫 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (00334970) ; 須田 史朗 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任助教 (40432207) ; 和久田 智靖 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (80444355) ; 山本 茂幸 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任助教 (10382201) ; 鈴木 勝昭 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任講師 (00285040)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2008年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 統合失調症 / 微小循環 / X線照射モデル / CD34 / 中枢神経系 / 移植 / 神経幹細胞 / X線照射 / 血液脳関門

研究概要

統合失調症では,微小循環系に異常が生じている可能性がある(統合失調症の微小循環異常仮説)。一方,近年,血管新生のメカニズム解明が進み,心臓や脳の虚血病変に新たな血管を形成し,機能回復を図る試みが始まっている。特に注目されているのは,ヒトCD34(+)血液幹細胞(以下CD34陽性細胞と称する)による毛細血管網の形成である。
本研究では,我々の開発したX線照射モデルを統合失調症モデルとして用いた。成熟SD系雄性ラットの側脳室と海馬歯状回を含む領域に15GyのX線を分割照射し,これをモデル群とした。理研バイオリソースセンターより購入したCD34陽性細胞を用いた。麻酔下で右外頚動脈内にポリエチレン・カテーテル先端を内頚動脈分岐部に置き、1.6Mマンニトール液(10ml/kg)を注入。右半球のBBB透過性を亢進させた5分後にCD34陽性細胞(2×105または1×106/200μl)をハミルトン・マイクロシリンジで大腿静脈内から注入。細胞投与から1周間後に,4%パラホルムアルデヒド液で灌流固定し,脳冠状断凍結切片を作成。以下の一次抗体を用いて免疫染色を行った:(1)抗ヒトCD34モノクローナル抗体(CD34陽性細胞の指標)(2)抗ヒトCD146モノクローナル抗体(移植細胞由来の血管内皮細胞の指標)(3)抗von Willebrand Factor抗体,抗VCAM抗体,抗Laminin抗体(血管新生の活性化の指標)(4)抗ラットIgG抗体,抗ラットIgM抗体(ラット血中分子に対するBBB開放の指標)各々の抗体とBectastein ABC Elite kitにより可視化。これらからマンにトールを用いて脳内にCD34陽性細胞を生着させうることを確認した。
今後はさらに他の条件での移植法の確認と、生着による行動異常の改善を確認する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Destruction of dopaminergic neurons in the midbrain by 6-hydroxydopa mine decreases hippocampal cell proliferation in rats : reversal by fluoxe tine (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Okada K, Wakuda T, Shinmura C, Kameno Y, Iwata K, Takahashi T, Suda S, Matsuzaki H, Iwata Y, Hashimoto K, Mori N.
  • 雑誌名: PLoS One 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum levels of adiponectin in subjects with autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita-Shimizu A, Suzuki K, Nakamura K, Miyachi T, Matsuzaki H, Kajizuka M, Shinmura C, Iwata Y, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Sugihara G, Iwata K, Yamamoto S, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34 ページ: 455-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, Tsujii M, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Suda S, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Arch Gen Psychiatry 67 ページ: 59-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolite alterations in the hippocampus of high-functioning adult subjects with autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Nishimura K, Sugihara G, Nakamura K, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takebayashi K, Isoda H, Sakahara H, Sugiyama T, Tsujii M, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 13 ページ: 529-34
  • NAID: 120005305395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of platelet-derived growth factor BB homodimers are increased in male children with autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajizuka M, Miyachi T, Matsuzaki H, Iwata K, Shinmura C, Suzuki K, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34 ページ: 154-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association study of monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphism in methamphetamine psychosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekine Y, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Anitha A, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iwata N, Iyo M, Sora I, Ozaki N, Ujike H, Mori N.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 455 ページ: 120-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association studies and gene expression analyses of the DISC1-interacting molecules, pericentrin 2 (PCNT2) and DISC 1-binding zinc finger protein (DBZ), with schizophrenia and with bipolar disorder (2009)
  • 著者名/発表者名: Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Sekine Y, Matsuzaki H, Kawai M, Thanseem I, Miyoshi K, Katayama T, Matsuzaki S, Baba K, Honda A, Hattori T, Shimizu S, Kumamoto N, Kikuchi M, Tohyama M, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 150B ページ: 967-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irradiation in adulthood as a new model of schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3
  • NAID: 120005313164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perinatal asphyxia reduces dentate granule cells and exacerbates methamphetamine-induced hyperlocomotion in adulthood. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakuda T, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/psy/research/index.html