| 研究課題/領域番号 |
20659194
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| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
放射線科学
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
大西 武雄 奈良県立医科大学, 医学部, 特任教授 (60094554)
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| 研究分担者 |
大西 健 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50152195)
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| 研究期間 (年度) |
2008 – 2010
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| 研究課題ステータス |
完了 (2010年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2010年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2009年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2008年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | p53 / DNA修復 / 重粒子線 / X線 / アルキル化剤 / Lig4 / Akt-mTOR / Caspase / がん幹細胞 / 脳腫瘍 / 放射線感受性 / 温熱感受性 |
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| 研究概要 |
(1) 脳腫瘍に広く用いられているアルキル化剤TMZ及びACNUは細胞にDNA二本鎖切断(DSB)をもたらす。その損傷を修復する酵素の働きを抑えると、治療効果が高まることが期待できる。DSB修復には相同組み換え修復(HR)と非相同組み換え修復(NHEJ)の二つの経路が関わっている。今年度、O^<6->メチルグアニン転移酵素遺伝子、HR修復関連遺伝子;XRCC2、Rad54、NHEJ修復関連遺伝子;Lig4がTMZ及びACNUの殺細胞効果を高めるかを検討した。その結果、殺細胞効果を最も高める標的はLig4であることを明らかにした。さらに、FA修復酵素の中ではFANCG、FANCD1がそれら両薬剤の殺細胞効果を高めた。A172ヒトグリオブラストーマ細胞にLig4またはFANCD1を標的としたsiRNA処理によって、両薬剤の増感を証明した。
(2) 神経膠芽腫細胞、舌がん細胞、肺がん細胞、歯肉扁平上皮がん細胞の殺細胞効果はX線に比べて重粒子線のLETに依存して高くなり、p53遺伝子型に関係なくアポトーシスを誘導すること、高LET重粒子線誘導p53非依存的アポトーシスにおけるCaspase経路はCaspase-8よりも、Caspase-9を経由したCaspase-3が関与することを報告してきた。そのしくみとして、等線量(2Gy)照射において、X線(150kVp)よりも重粒子線照射(鉄線290MeV/u, LET 200KeV/μm)で2Gy照射すると、X線よりも鉄線を照射した場合の方がAkt、リン酸化Akt、mTOR、rpS6、リン酸化rpS6、Survivinいずれも細胞内タンパク質量が照射2-3時間後をピークにいずれも効率的に減少していたことを本年度発見した。
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