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網羅的エピジェネティクス解析による脳腫瘍幹細胞特異的な遺伝子発現調節機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20659225
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 脳神経外科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

戸田 正博  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20217508)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2009年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2008年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワード癌幹細胞 / グリオーマ / 神経幹細胞 / メチル化 / エピジェネティクス
研究概要

幹細胞研究の進展に伴って、脳腫瘍幹細胞(brain cancer stem cell ; BCSC)の存在が証明され、抗癌剤や放射線治療に抵抗性の細胞であるため、重要な治療標的として解析が急速に進められている。しかし、現在まで確立されたBCSC分離・精製法がないため、BCSCの分子制御機構の詳細は不明であり、またBCSC特異分子の発見には至っていない。そこで、第一に様々なグリオーマ組織からBCSCを分離してその性状解析を行った。その結果、グリオーマ腫瘍検体から、長期培養可能なBCSC細胞株を3種類樹立することに成功し、in vitroでのスフェア形成能、自己増殖能、および多分化能を有すること、さらに免疫不全マウス脳内に細胞移植後の腫瘍形成能を検証した。つぎに、メチル化感受性制限酵素を用いたRLGS(Restriction Landmark Genomic Scanning)解析により同定されたHOXD9遺伝子が、グリオーマにおいてプロモーター領域が高頻度にメチル化されていることを検証した。また発現解析の結果、HOXD9遺伝子は正常脳組織や正常神経幹細胞おいてほとんど発現が見られず、一方BCSCにおいて高発現していた。さらに、HOXD9遺伝子の機能解析を行った結果、HOXD9はBCSCの増殖に関与し、siRNAを用いて遺伝子発現をノックダウンすることによりBCSCを細胞死へ誘導することが明らかになった。現在、HOXD9遺伝子の発現選択性(正常脳組織で発現せずBCSCで高発現していること)を利用して、HOXD9遺伝子プロモーターを組み込んだ蛍光遺伝子発現ベクターユニットを作成中であり、今後は、このベクターを利用した新たなBCSCの精製法の開発、新規BCSC抗原の同定を進める予定であり、BCSCを標的とした治療法の開発を目指す。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (18件) (うち査読あり 13件) 学会発表 (25件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Identification of HLA-A2- and A24-restricted T-cell epitopes derived from SOX6 expressed in glioma stem cells for immunotherapy2010

    • 著者名/発表者名
      Ueda R, Tsukada O K, Fusaki N, Soeda A, Kawase T, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      Int J Cancer 126(4)

      ページ: 919-929

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isolation of cancer stem-like cells from a side population of a human glioblastoma cell line, SK-MG-12010

    • 著者名/発表者名
      Fukaya R, Ohta, S, Yamaguchi M, Fujii H, Kawakami Y, Kawase T, Toda M
    • 雑誌名

      Cancer Let (in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A simple behavioral analysis of locomotor function after brain injury in mice2010

    • 著者名/発表者名
      Tabuse M, Yaguchi M, Ohta S, Kawase T, Toda M
    • 雑誌名

      J Clin Neurosci (in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Targeted inhibition of the p38 MAP kinase of IL-10-secreting CD25- T regulatory cells in cancer immunotherapy2010

    • 著者名/発表者名
      Tukada-O K, Toda M, Udono H, Kawakami Y, Takahashi K
    • 雑誌名

      Eur J Immunol (in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adjuvant effects of formalin-inactivated HSV through activation of dendritic cells and inactivation of myeloid-derived suppressor cells in cancer immunotherapy2010

    • 著者名/発表者名
      Tukada-O K, Ohta S, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      Int J Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文]2010

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 雑誌名

      Annual Review 神経2010(中外医学社)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Glioma Antigen2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 雑誌名

      Glioma : Immunotherapeutic approaches, Landes Bioscience (e-pub)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of dendritic-like cells and neural stem/progenitor cells in injured spinal cord by GM-CSF2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, Ohta S, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      Neurosci Res 64(1)

      ページ: 96-103

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transplantation of dendritic cells promotes functional recovery from spinal cord injury in common marmoset2009

    • 著者名/発表者名
      Yaguchi M, Tabuse M, Ohta S, Tsukada O-K, Takeuchi T, Yamane J, Katoh H, Nakamura M, Matsuzaki Y, Yamada M, Itoh T, Nomura T, Toyama Y, Okano H, Toda M
    • 雑誌名

      Neurosci Res 65(4)

      ページ: 384-392

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] グリオーマ幹細胞を標的とする治療法の開発2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 雑誌名

      Brain and Nerve 61(7)

      ページ: 799-803

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] 脳腫瘍の免疫療法2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 雑誌名

      日本医事新報 4475

      ページ: 156-163

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Cancer vaccine and immunotherapy for brain tumors.2009

    • 著者名/発表者名
      Toda M, Kawakami Y
    • 雑誌名

      Curr Pharm Des (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of dendritic-like cells and neural stem/progenitor cells in injured spinal cord by GM-CSF.2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, Ohta S, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      J Neurosci Res (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 腫瘍抗原とマーカー2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 雑誌名

      グリオーマーその最新知見-NS NOW NO. 5

      ページ: 32-35

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of dendritic cells from common marmosets for the treatment of CNS injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Toda M
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration 28(3)

      ページ: 174-180

    • NAID

      10022602578

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of protective and therapeutic antitumor immunity by a DNA vaccine with a glioma antigen, S0X6.2008

    • 著者名/発表者名
      Ueda R, Kinoshita E, Ito R, Kawase T, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      Int J Cancer 122(10)

      ページ: 2274-2279

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fumctional recovery after spinal cord injury in mice through a ctivation of microglia and dendritic cells following IL-12 administration.2008

    • 著者名/発表者名
      Yaguchi M, Ohta S, Toyana Y, Kawakami Y, Toda M
    • 雑誌名

      J Neurosci Res 86 (9)

      ページ: 1972-1980

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intraoperative navigation and fluorescence imagings in malignant glioma surgery.2008

    • 著者名/発表者名
      Toda M
    • 雑誌名

      Keio J Med 57(3)

      ページ: 155-161

    • NAID

      10021988794

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] トルコ鞍近傍病変に対する経鼻内視鏡下手術と鼻中隔粘膜弁による再建2010

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 冨田俊樹, 河瀬斌
    • 学会等名
      第20回日本間脳下垂体腫瘍学会
    • 発表場所
      兵庫
    • 年月日
      2010-02-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞遺伝子KLRC2の同定と発現解析2010

    • 著者名/発表者名
      石原恵理子, 高橋里史, 深谷雷太, 河瀬斌, 戸田正博
    • 学会等名
      第5回脳腫瘍の基礎シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-01-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] siRNAを用いたuPARAP knock down は Glioma 培養細胞の移動・浸潤能を抑制する2010

    • 著者名/発表者名
      高橋里史, 河瀬斌, 戸田正博
    • 学会等名
      第5回脳腫瘍の基礎シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-01-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] トルコ鞍近傍病変に対する経鼻内視鏡手術の有用性2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 河瀬斌, 冨田俊樹
    • 学会等名
      第16回日本神経内視鏡学会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2009-12-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Glioma 治療標的としての細胞膜タンパクuPARAPの発現・機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      高橋里史, 戸田正博, 河瀬斌
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝子解析に基づくグリオーマの個別化治療2009

    • 著者名/発表者名
      佐々木光, 廣瀬雄一, 戸田正博, 矢崎貴仁, 吉田一成, 河瀬斌
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規の脳腫瘍幹細胞抗原の同定と治療への応用2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 深谷雷太, 高橋里史, 田伏将尚, 河瀬斌
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] MIFはp53を直接的に制御し、脳腫瘍幹細胞に対する分子標的療法のターゲットとなる2009

    • 著者名/発表者名
      深谷雷太, 大多茂樹, 戸田正博, 河上裕, 松崎有未, 岡野栄之, 河瀬斌
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Subclinical Cushing 病を合併した先端巨大症に対し、ドーパミン作動薬および酢酸オクトレオチドによる内科的治療を行なった1例2009

    • 著者名/発表者名
      栗原勲, 柴田洋孝, 村木絢子, 奥窪理沙, 三石木綿子, 本杉裕一郎, 武田綾乃, 宮下和季, 戸田正博, 伊東裕
    • 学会等名
      第5回アクロメガリーフォーラム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞とMIFに対する分子標的療法2009

    • 著者名/発表者名
      深谷雷太, 大多茂樹, 戸田正博, 河上裕, 松崎有未, 岡野栄之, 河瀬斌
    • 学会等名
      第68回日本脳神経外科学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Glioma におけるuPARAP発現の検討と機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      高橋里史, 戸田正博, 河瀬斌
    • 学会等名
      第68回日本脳神経外科学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞抗原の解析とグリオーマ治療への応用2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 深谷雷太, 高橋里史, 田伏将尚, 河瀬斌
    • 学会等名
      第68回日本脳神経外科学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] グリオーマにおける化学/放射線療法による腫瘍縮小後の再摘出(second-look removal)2009

    • 著者名/発表者名
      佐々木光, 廣瀬雄一, 戸田正博, 吉田一成, 河瀬斌
    • 学会等名
      第68回日本脳神経外科学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞に対する分子標的療法の開発2009

    • 著者名/発表者名
      深谷雷太, 大多茂樹」, 戸田正博, 河上裕, 松崎有未, 岡野栄之, 河瀬斌
    • 学会等名
      第12回 Water Front Neurosurgical Conference
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-06-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍幹細胞はここまで解析されている2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 学会等名
      第29回日本脳神経外科コングレス総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-05-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 再発下垂体腫瘍の画像解析と治療法の検討2009

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 高橋里史, 河瀬 斌
    • 学会等名
      第19回日本間脳下垂体腫瘍学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-02-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Braia tumor stem cells and immunotherapy.2009

    • 著者名/発表者名
      Toda M
    • 学会等名
      SuZhou and Keio Friendship Joint Conference 2009
    • 発表場所
      中国・蘇州
    • 年月日
      2009-02-21
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Glioma cancer stem cellをターゲットとした新規治療法の開発2008

    • 著者名/発表者名
      深谷雷太, 大多茂樹, 河上裕, 松崎有未, 岡野栄之, 戸田正博, 河瀬 斌
    • 学会等名
      第26回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      愛媛
    • 年月日
      2008-11-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍幹細胞の新たな分離法の開発2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 大多茂樹, 深谷雷太, 河瀬 斌
    • 学会等名
      第26回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      愛媛
    • 年月日
      2008-11-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 頭蓋底腫瘍に対する経頭蓋手術と経鼻内視鏡手術併用の有用性2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 吉田一成, 冨田俊樹, 河瀬斌
    • 学会等名
      第15回日本神経内視鏡学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-11-21
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍特異抗原の解析と脳腫瘍幹細胞に対する免疫療法への応用2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 下垂体腫瘍の再発予測因子および再発腫瘍に対する治療法の検討2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博, 高橋里史, 河瀬斌
    • 学会等名
      社団法人日本脳神経外科学会第67回学術総会
    • 発表場所
      盛岡
    • 年月日
      2008-10-01
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] トルコ鞍下部巨大頭蓋蓋咽頭腫に対する経頭蓋および経鼻複合アプローチによる手術2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 学会等名
      第20回日本頭蓋底外科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-07
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する新しい治療戦略2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 学会等名
      第12回Water Front Neurosurgical Conference
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-06-15
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 前頭蓋底腫瘍に対する経頭蓋・経鼻複合アプローチによる手術2008

    • 著者名/発表者名
      戸田正博
    • 学会等名
      第23回TKNJ Conference
    • 発表場所
      宇都宮
    • 年月日
      2008-05-31
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [産業財産権] 癌ワクチン2008

    • 発明者名
      戸田正博 植田良塚田晃三
    • 権利者名
      慶應義塾大学
    • 出願年月日
      2008-12-04
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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