| 研究課題/領域番号 |
20659246
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
麻酔・蘇生学
|
|---|
| 研究機関 | 長崎大学 |
|---|
研究代表者 |
澄川 耕二 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60028660)
|
|---|
| 研究分担者 |
上園 保仁 国立がんセンター研究所, がん患者病態生理研究部, 部長 (20213340)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2008 – 2009
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2009年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2009年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2008年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
|
|---|
| キーワード | オピオイド受容体 / GABA_B受容体 / Gi / o共役型受容体 / 耐性 / 二量体化受容体 / 電気生理学 / 慢性疼痛 / GABAB受容体 / FRETアッセイ / 異所性遺伝子発現法 |
|---|
| 研究概要 |
オピオイド鎮痛法で問題となる耐性形成機序の解明と耐性形成を予防する新規投与法の開発のため研究を行った。(1)クローン化GABA_B受容体、μ-オピオイド受容体(μOR)、G蛋白質共役型受容体キナーゼ2～6を発現させたXenopus oocyteを用いた電気生理学的解析では、モルヒネ、バクロフェン単独と比べ、これらを少量で併用すると脱感作を起こさずに相乗的なシグナルを示し、バクロフェン+モルヒネ少量併用投与が、耐性を起こさず高い効果を持つ可能性が示唆された。現在、ラット髄腔内に薬剤を持続投与して行動薬理学的解析を行い、動物でも当てはまるか解析中である。(2)黄色蛍光蛋白を連結したμOR、青色蛍光蛋白を連結したδOR、β-arrestin2を発現させたBaby hamster kidney cellを用いて、各種オピオイド製剤(モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン)によるμORと二量体化μ-δORのインターナリゼーションおよび細胞膜へのリサイクル様式を共焦点レーザで解析した。フェンタニル、オキシコドンによりμORとμ-δORは多くがインターナリゼーションされ、その後リサイクルされた。モルヒネではμ-δORの多くがインターナリゼーションされ、リサイクルされたが、μORはインターナリゼーションされなかった。また、慢性疼痛下では様式が異なっている可能性があり、内因性オピオイドペプチドであるβ-エンドルフィンを前投与したところ、フェンタニルでインターナリゼーションされたμORは細胞膜ヘリサイクルされなかった。こうした違いが各種オピオイド製剤の耐性形成機序の違いの一因である可能性があり、またそれは慢性疼痛下では異なっている可能性がある。
各種製剤による受容体の細胞内動態、細胞内シグナル、脱感作の違いについてさらに解析し、耐性を起こさず高い鎮痛効果を持つ薬物開発のための基礎データを蓄積したい。
|
