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慢性移植腎症におけるオートファジーの関与の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20659250
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 泌尿器科学
研究機関大阪大学

研究代表者

高原 史郎  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (70179547)

研究分担者 猪阪 善隆  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00379166)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2008年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワードオートファジー / 腎臓移植 / 虚血・再灌流 / アポトーシス / リソソーム / Bcl-2
研究概要

慢性移植腎症の原因として、腎虚血再灌流傷害に伴う細胞死が重要であると考えられている。近年、様々な疾患へのオートファジーの関与が報告されているが、オートファジーが細胞保護的に働くのか、細胞死を誘導するのかは評価が定まっていない。我々は、ヒト腎移植後早期の腎生検ならびに虚血再灌流傷害モデルマウスの電顕にて尿細管細胞にオートファジー像を認めた。マウス虚血再灌流モデルを用いて検討したところ、虚血再灌流6hrでLC3陽性のオートファゴソーム顆粒は最も増加。その後、24、48hr後には減衰傾向を認めた。一方、オートファゴソームの分解過程にあたるオートリソソームは24hr以降に増加した。ヒト尿細管培養細胞を用いた検討では、低酸素負荷によりLC3陽性顆粒は6hr後より増加するも、24hr後ではLC3陽性顆粒は減衰していた。さらに、プロテアーゼ阻害剤(E64d/ペプスタチンA各10μg/ml)を用いてオートリソソームの分解を阻害することにより、オートファジー産生が上昇しているかを検討したところ、プロテアーゼ阻害剤存在下では、24hr後においてもLC3陽性顆粒は増加しており、これにより、低酸素刺激にてオートファジーの形成・分解がともに亢進していることが示唆された。次に、過酸化水素(500μM)により虚血再灌流による活性酸素傷害モデルを作成し、オートファジーの活性をオートファジー阻害剤(3MA)、プロテアーゼ阻害剤、オートファジー関連因子であるAtg7に対するsiRNA(50nM)により抑制した状態での細胞死の変化をLDHアッセイにて評価したところ、H_2O_2負荷では、オートファジーの阻害により有意に細胞死は抑制された。慢性移植腎症の進展に虚血再灌流傷害に伴うオートファジーの関与が考えられた。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Bcl-2 protects tubular epithelial cells from ischemia/reperfusion injury by dual mechanisms.2009

    • 著者名/発表者名
      lsaka Y, Suzuki C, Abe T, Okumi M, et al.
    • 雑誌名

      Transplant Proc 41

      ページ: 52-54

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Participation of autophagy in renal ischemia/reperfusion injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Suzuiki C, Isaka Y, Takabatake Y, Tanaka H, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and biophysical research commimications 368

      ページ: 100-106

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bcl-2 protects tubular epithelial cells from ischemia reperfusion injury byinhibiting apoptosis.2008

    • 著者名/発表者名
      Suzuki c, Isaka Y, Shimizu s, Tsujimoto Y, et al.
    • 雑誌名

      CeU transplantation 17

      ページ: 223-229

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects against tubulointerstitialinjury in a unilateral ureteral obstruction model.2008

    • 著者名/発表者名
      Kitamura H, Isaka Y, Takabatake Y, Imamura R, et al.
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transplant 23

      ページ: 1521-1528

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Systemic administration of siRNA targeting p53 protects kidneys from ischemia-reperfusion injury in experimental rat kidney transplantation model.2008

    • 著者名/発表者名
      Isaka Y
    • 学会等名
      American Society of Nephrology
    • 発表場所
      Philadelphia
    • 年月日
      2008-11-08
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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