制御性T細胞分化と機能の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20689012
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 堀 昌平 独立行政法人理化学研究所, 免疫恒常性研究ユニット, ユニットリーダー (50392113)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2010年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2009年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2008年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 免疫制御 / 制御性T細胞 / 遺伝子発現制御 / 分化可塑性 / 免疫抑制 / 免疫疾患 / 転写因子 / 網羅的遺伝子発現解析 / 細胞分化

研究概要

制御性T細胞の分化・機能制御メカニズムを明らかにすることを目的として二つの研究課題に取り組んだ。第一に、ヒト自己免疫疾患IPEXにおいて同定されているFoxp3遺伝子変異を導入したノックインマウスを作製して変異の制御性T細胞分化・機能に与える影響を解析した。一つの変異マウスでは、自己免疫疾患の発症と相関して末梢組織に局在する制御性T細胞サブセットが選択的に欠損することを見出し、この制御性T細胞サブセットが自己免疫寛容の成立・維持に重要な役割を担っていると考えられた。第二に、正常個体に存在するFoxp3^+ T細胞は不均一な集団であり、一部は環境からの擾乱に対してFoxp3発現を失ってヘルパーT細胞へ分化する可塑性を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced murine contact hypersensitivity by depletion of endogenous regulatory T cells in the sensitization phase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda, T., Otsuka, A., Tanizaki, H., Minegaki, Y., Nagao, K., Waldmann, H., Tomura, M., Hori, S., Miyachi, Y., Kabashima, K.
  • 雑誌名: J.Dermatol.Sci. 61 ページ: 144-147
  • NAID: 10030890224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. (2011)
  • 著者名/発表者名: Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A., Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki, S., Saito, T., Ohba, Y., Taniguchi, T., Takeda, K., Hori, S., Ivanov, I.I., Umesaki, Y., Itoh, K., Honda, K.
  • 雑誌名: Science 331 ページ: 337-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced murine contact hypersensitivity by depletion of endogenous regulatory T cells in the sensitization phase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda, T., et al.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 61 ページ: 144-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species (2011)
  • 著者名/発表者名: Atarashi, K., et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 331 ページ: 337-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental plasticity of Foxp3^+ regulatory T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Curr.Opin.Immunol.y 22 ページ: 575-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated regulatory T cells are the major T cell type emigrating from sensitized skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomura, M., Honda, T., Tanizaki, H., Otsuka, A., Egawa, G., Tokura, Y., Waldmann, H., Hori, S., Cyster, J.G., Watanabe, T., Miyachi, Y., Kanagawa, O., Kabashima, K.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 120 ページ: 883-893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of delayed-type hypersensitivity responses in EBV-induced gene-3 (EBI-3)-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tong, H., Miyazaki, Y., Yamazaki, M., Hara, H., Waldmann, H., Hori, S., Yoshida, H.
  • 雑誌名: Immunol.Lett. 128 ページ: 108-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Rel : A pioneer in directing regulatory T cell lineage commitment? (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 40 ページ: 664-667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental plasticity of Foxp3^+ regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Current Opinion in Immunology 巻: 22 ページ: 575-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Rel : A pioneer in directing regulatory T cell lineage commitment? (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of delayed-type hypersensitivity responses in EBV-induced gene-3(EBI-3)-deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Tong, H.et al.
  • 雑誌名: Immunology Letters (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated regulatory T cells are the major T cell type emigrating from sensitizedskin (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomura, M.et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting Edge : Depletion of Foxp3+ cells leads to induction of autoimmunity by specific ablation of regulatory T cells in genetically targeted mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, J., Lahl, K., Hori, S., Loddenkemper, C., Chaudhry A., deRoos, P., Rudensky, A., Sparwasser, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 7631-7634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential generation of follicular B helper T cells from Foxp3^+ T cells in gut Peyer's patches. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, M., Komatsu, N., Kawamoto, S., Kanagawa, O., Honjo, T., Hori, S., Fagarasan, S.
  • 雑誌名: Science 323 ページ: 1488-1492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of natural Foxp3^+ T cells : a committed regulatory T cell lineage and an uncommitted minor population retaining plasticity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, N., Mariotti-Ferrandiz, M.E., Wang, Y., Malissen, B., Waldmann, H., Hori, S.
  • 雑誌名: PNAS 106 ページ: 1903-1908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting Edge : Depletion of Foxp3+ cells leads to induction of autoimmunity by specific ablation of regulatory T cells in genetically targeted mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, J.et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 183 ページ: 7631-7634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential generation of follicular B helper T (TFH) cells from Foxp3+ T cells in gut Peyer's patches (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, M., et al
  • 雑誌名: Science (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of natural Foxp3+ T cell : a committed regulatory T cell lineage and an uncommitted minor population retaining plasticity (2009)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, N., et al
  • 雑誌名: Proceedingd of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 106 ページ: 1903-1908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection of IFN-γ signaling deficient NOD mice from diabetes by cyclophosphamide. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y., Kato, T., Kodaka, T., Kanagawa E.M., Hori, S., Kanagawa, O.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 20 ページ: 1231-1237
  • NAID: 10022599696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxp3 inhibits RORγt-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORγt. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichiyama, K., Yoshida, H., Wakabayashi, Y., Chinen, T., Saeki, K., Nakaya, M., Takasu, G., Hori, S., Yoshimura, A., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 17003-17008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rethinking the molecular definition of regulatory T cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 38 ページ: 928-930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection of IFN-γsignaling deficient NOD mice from diabetes by cyclophosphamide (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y., et al.
  • 雑誌名: International Immunology 20 ページ: 1231-1237
  • 査読あり
• [雑誌論文] T. Foxp3 inhibits RORγt-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORγt (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichiyama, K., et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 17003-17008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rethinking the molecular definition of Treg (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 38 ページ: 928-930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxp3+Treg. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子、堀昌平
  • 雑誌名: 分子細胞治療 7(3) ページ: 115-120
• [学会発表] A high-throughput approach for immune repertoire analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Mariotti-Ferrandiz, E., et al.
  • 学会等名: 2^<nd> Synthetic Immunology Workshop
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] 制御性T細胞の系列安定性と可塑性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第62回日本皮膚科学会西日本支部学術大会
  • 発表場所: 倉敷(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Stability and plasticity in regulatory T cell differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Impact of TCRβ diversity on regulatory T cell development (2010)
  • 著者名/発表者名: Mariotti-Ferrandiz, E., et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Impact of IPEX mutations on regulatory T cell development, homeostasis and function (2010)
  • 著者名/発表者名: Tachibana, M., et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] 制御性T細胞の可塑性と適応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第14回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] Stability and plasticity in regulatory T cell differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Stability and plasticity in regulatory T cell differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: Keystone Symposia "Tolerance and Autoimmunity"
  • 発表場所: Taos, New Mexico, USA
• [学会発表] Robustness and plasticity in regulatory T cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 39^<th> Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Impact of IPEX mutations on regulatory T cell development and function (2009)
  • 著者名/発表者名: Tachibana, M., Hori, S.
  • 学会等名: The 39^<th> Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Lineage stability and plasticity in regulatory T cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: The 12^<th> US-Japan Cellular and Gene Therapy Conference "Immune Regulation"
  • 発表場所: Bethesda, Maryland, USA
  • 年月日: 2009-02-26
• [学会発表] Lineage stability and plasticity in regulatory T cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hori, Shohei
  • 学会等名: 第12回日米科学技術会議
  • 発表場所: ベテスダ, メリーランド州, 米国
  • 年月日: 2009-02-26
• [学会発表] 免疫制御性T細胞による自己免疫制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 学会等名: 第5回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2009-02-22
• [学会発表] Robustness and plasticity in regulatory T cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: The 39^<th> Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Elucidating regulatory T cell TCR specificity and repertoire : a new mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Mariotti-Ferrandiz, M.E.et al.
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 学会等名: 第32回阿蘇シンポジウム
  • 発表場所: 阿蘇
  • 年月日: 2008-08-02
• [学会発表] Foxp3 and its essential function for T cell regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, Shohei
  • 学会等名: International Symposium Frontiers in Allergy and Autoimmunity
  • 発表場所: マインツ, ドイツ
  • 年月日: 2008-05-30
• [学会発表] Dissecting Foxp3-dependent molecular program of regulatory T cell differentiation and function (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Foxp3 and its essential function for T cell regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: International Symposium "Frontiers in Allergy and Autoimmunity"
  • 発表場所: Mainz, Germany
• [学会発表] Impact of IPEX mutations on regulatory T cell development and function. (2008)
  • 著者名/発表者名: 立花雅史, 堀昌平
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Two subsets of natural Foxp3+ regulatory T cells with distinct phenotypic and functional stability. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子, Maria Encarnita Mariotti-Ferrandiz, 堀昌平
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/research/lab/rcai/home/index.html