APC/Cユビキチンリガーゼの活性を阻害するEmi1の過剰発現と癌化との関連

• 研究課題/領域番号: 20689033
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 工藤 保誠 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50314753)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円); 2010年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2009年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2008年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円)
• キーワード: 癌 / 細胞周期 / ユビキチン分解 / 細胞分裂 / Emil / 頭頸部扁平上皮癌 / ユビキチン / APC/C / Emi1 / APC / C

研究概要

細胞周期チェックポイントの異常や細胞分裂の異常は、癌化の引き金になると考えられており、なかでも細胞分裂制御のキー分子として機能しているタンパク質の多くが、APC/Cユビキチンリガーゼ複合体により、タンパク量が調節されていることが知られている。Emi1は、APC/Cの活性を阻害する因子で、S期からM期初期にかけて発現が誘導され、APC/Cの活性を抑制している。本研究では、APC/Cの活性を抑制するEmi1が癌細胞株や頭頸部癌症例で、高頻度に強い発現を示すことを見出した。さらに、Emi1の分解異常により、恒常的にEmi1を発現する癌細胞株を見つけ、その細胞がERK-RSK経路によりEmi1のSer310およびThr315がリン酸化され、そのリン酸化がユビキチン分解を阻害することを見出した。Emi1の恒常的な発現は、細胞周期を通じてAPC/Cの活性を抑制し、その基質タンパクの過剰発現を引き起こしていた。以上の結果から、Emi1の分解異常による過剰発現が、恒常的なAPC/C 活性の抑制をひきおこし、細胞周期制御異常や癌化に関連することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] miR-22 provides a direct link between celular senescence and tumorgenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., Tamaki, A., Matsunaga, J., Takahashi, R., Takata, T., Shimamoto, A., Ochiya, T., Tahara, H.
  • 雑誌名: J Cell Biol 93 ページ: 409-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ameloblastin regulates osteogenic differentiation by inhibiting Src kinase via crosstalk between integrin β1 and CD63. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, S., Kudo, Y., Yoshida, M., Tsunematsu, T., Yoshiko, Y., Uchida, T., Ogawa, I., Miyauchi, M., Takata, T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol Corresponding author 31 ページ: 783-792
  • NAID: 120006718352
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin expression is correlated with metastasis of spindle cell carcinoma of head and neck region. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, P.T., Kudo, Y., Yoshida, M., Iizuka, S., Ogawa, I., Takata, T.
  • 雑誌名: J Oral Pathol Med Corresponding author 40 ページ: 77-82
  • NAID: 120006714448
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer in relation to epithelial-mesenchymal transition. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, P.T., Kudo, Y., Yoshida, M., Kamata, N., Ogawa, I., Takata, T.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology Corresponding author 26 ページ: 147-156
  • NAID: 120006727042
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCFβTrcp mediates stress-induced Cdc25B ubiquitylation through cooperation of an atypical consensus sequence and PEST. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Watanabe N, Kudo Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-22 represses cancer progression by inducing cellular senescence. (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 193 ページ: 409-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Survivin expression is correlated with malignant behaviors of head and neck cancer together with Aurora-B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi G, Kudo, Y., Ando T, Tsunematsu T, Shimizu N, Siriwardena S, Yoshida M, Keikhaee M, Ogawa I, Takata T.
  • 雑誌名: Oral Oncol Corresponding author 46 ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of anaphase promoting complex/cyclosome dependent proteolysis in cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudo, Y., Tsunematsu, T., Takata, T.
  • 雑誌名: J Oral Biosci Corresponding author 52 ページ: 388-401
  • NAID: 10027626065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Survivin expression is correlated with malignant behaviors of head and neck cancer together with Aurora-B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi G, Kudo Y, Ando T, et al
  • 雑誌名: Oral Oncology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic role of nuclear accumulated Aurora-A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatsuka, M., Sato, S., Kanda, A., Miki, T., Kamata, N., Kitajima, S., Kudo, Y., Takata, T.
  • 雑誌名: Mol Carcinogen 48 ページ: 810-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX3 has an oncogenic role in head and neck cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu, T., Kudo, Y., Iizuka, S., Ogawa, I., Fujita, T., Kurihara, H., Abiko, Y., Takata, T.
  • 雑誌名: PLoS ONE Corresponding author 4
  • NAID: 120006714449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic role of nuclear accumulated Aurora-A (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatsuka M, Sato S, Kanda A, Miki T, Kamata N, Kitajima S, Kudo Y, Takata T.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 48 ページ: 810-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX3 has an oncogenic role in head and neck cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Kudo Y, Iizuka S, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 4
  • NAID: 120006714449
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCF^BTrcp mediates stress-induced Cdc25B ubiquitylation through cooperation of an atypical consensus sequence and PEST.
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., Yoshioka, K., Matsunaga, T., Ishizuka, Y., Nakagama, H., Poon, R.Y.C., Yamashita, K.
  • 雑誌名: J Cell Sci in press
  • 査読あり
• [学会発表] Identification and characterization of new invasion relating molecules of head and neck squamous cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: The 120th Anniversary of Siriraj Medical School Siriraj Scientific Congress
  • 発表場所: バンコク市(タイ)(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-17
• [学会発表] SCF^BTrcpによるCDC25Bの分解におけるPEST配列の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田早苗, 渡辺信元, 工藤保誠, 松永司, 中釜斉, 山下克美
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Emi1 siRNA enhances the induction if apoptosis by anticancer agent (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Emi1 siRNAによる抗癌剤感受性の増強効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水なつみ, 工藤保誠, 常松貴明, 高田隆
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] Emi1 siRNAによる抗癌剤感受性の増強効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 清水なつみ, 常松貴明, 高田隆
  • 学会等名: 第2回日本RNAi研究会
  • 発表場所: 広島市
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるSurvivinとAurora-Bの過剰発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 斉広塋, 小川郁子, 高田隆
  • 学会等名: 第99回日本病理学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 癌細胞におけるユビキチン分解異常によってもたらされる細胞周期調節の異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: 第7回口腔医科学フロンティア
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2009-03-07
• [学会発表] B56alpha-PP2A regulates chromosome alignment and stability (2009)
  • 著者名/発表者名: 北島正二朗, 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Sequence requirement for degradation of Cdc25B by SCFbetaTrCP in response to cellular stress (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田早苗, 渡辺信元, 工藤保誠, 松永司, 中釜斉, 山下克美
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Co-expression of nuclear Survivin and Aurora-B shows malignant behavior of head and neck cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 斉広塋, 工藤保誠, 安藤敏範, 吉田真希, 高田隆
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Mechanism of JNK-initiated and SCFbetaTrCP-dependent ubiquitination of Cdc25B (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田早苗, 渡辺信元, 工藤保誠, 善岡克次, 松永司, 中釜斉, 山下克美
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Abnormal expression of Evi5 and its role for cancer development (2009)
  • 著者名/発表者名: 安藤敏範, 工藤保誠, 常松貴明, 高田隆
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] サテライトシンポジウム「次世代を担う若手シンポジウム:生命科分野で活躍するD.D.S.研究者の多様性」APC/Cユビキチンリガーゼ複合体の制御機構と癌化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 口腔癌におけるユビキチン分解異常によるEmi1の過剰発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 常松貴明, 飯塚新二, 小川郁子, 高田隆
  • 学会等名: 第28回分子病理研究会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] APC/Cユビキチンリガーゼ複合体の制御機構と癌 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 口腔癌におけるユビキチン分解異常によるEmilの過剰発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 常松貴明, 飯塚新二, 小川郁子, 高田隆
  • 学会等名: 第28回分子病理研究会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] A演説口腔癌の増殖および浸潤に関する分子病理学的研究-口腔癌における細胞周期調節因子のユビキチン分解異常- (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: 第54回日本病理学会秋期特別大会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2008-11-20
• [学会発表] Abnormal regulation of Anaphase promoting complex dependent proteolysis by Emi1 disregulation in canoe (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Kitajima S, Ogawa I, Takata T
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 特別講演タンパク分解による細胞分裂制御とその破綻による癌化への関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: 第7回南九州腫瘍研究会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] 口腔癌におけるSurvivinとAurora-Bの過剰発現とその意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 斉広瑩, 工藤保誠, 小川郁子, サマダラニ・シリワルデナ, 吉田真希, 北島正二朗, 宮内睦美, 高田隆
  • 学会等名: 第90回広島大学歯学会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2008-06-15
• [学会発表] 口腔癌におけるEmilの過剰発現とその意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 常松貴明, 大林真理子, 小川郁子, 北島正二朗,高田隆
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] SCFbeta-TrcpによるCdc25Bの制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内田早苗, 善岡克次, 工藤保誠, 渡辺信元, 松永司, 山下克美
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Degradation of Cdc25B by JNK-initiated and SCF/b-TrCP-dependent Ubiquitination (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Kudo Y, Yoshioka K, Matsunaga T, Yamashita K
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Abnormal regulation of Anaphase promoting complex dependent proteolysis by Emi1 disregulation in cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Kitajima S, Ogawa I, Takata T
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Degradation of Cdc25B by JNK-initiated and SCF/b-TrCP-dependent Ubiquitination (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Kudo Y, Yoshioka K, Matsunaga T, Yamashita K
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Abnormal regulation of Anaphase promoting complex dependent proteolysis by Emi1 disregulation in cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Kitajima S, Ogawa I, Takata T
  • 学会等名: The 14th International Congress of Oral Pathology and Medicine
  • 発表場所: サンフランシスコ市,アメリカ合衆国
• [学会発表] 口腔癌におけるEmi1の過剰発現とその意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠、常松貴明、大林真理子、小川郁子、北島正二朗、高田隆
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Abnormal regulation of Anaphase promoting complex dependent proteolysis by Emi1 disregulation in cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Kitajiama S, Ogawa I, Takata T
  • 学会等名: 3rd International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: うるま市
• [学会発表] Abnormal regulation of Anaphase promoting complex dependent proteolysis by Emi 1 disregulation in cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Kitajiama S, Ogawa I, Takata T
  • 学会等名: 3^<rd> International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: 沖縄県うるま市