動脈硬化における新規原因物質の解明と食品による抑制効果の探索

• 研究課題/領域番号: 20700593
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 市 育代 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (50403316)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 酸化ストレス / 脂質 / セラミド / 糖尿病 / LC-MS/MS / 抗酸化 / 脂質代謝

研究概要

酸化ストレスは動脈硬化発症と進展に深く関与している。セラミドはアポトーシスを誘導する生理活性脂質で、細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能していることが知られている。我々は以前、ヒトの血漿セラミドが動脈硬化の脂質マーカーと相関関係にあることを報告している。そこで本研究では、酸化ストレスにおけるセラミド代謝の変化を動物実験によって明らかにするために、四塩化炭素による劇症肝炎時に誘発される酸化ストレスが、肝臓だけでなく、他の臓器においてもセラミド代謝に影響をあたえるかについて調べた。組織のセラミドは、液体クロマトグラフィー質量分析計(LC-MS/MS)を用いて測定した。次に、ストレプトゾトシンによる糖尿病ラットにおいて、各臓器でセラミド代謝の変化がみられるか、またセラミドの蓄積が糖尿病の合併症に関与しているかについて検討した。肝臓のセラミドには変化はみられなかったが、血漿と腎臓のセラミドは糖尿病ラットで増加した。またセラミドの産生酵素であるスフィンゴミエリナーゼ(SMase)活性は、血中の分泌型SMaseが有意に増加した。このように、酸化ストレスを介した過度のセラミド蓄積は動脈硬化の発症因子のひとつであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Increase in plasma ceramide levels via secretory sphingomyelinase activity in streptozotocin-induced diabetic rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kobayashi, I.Ichi, T.Nakagawa, C.Kamikawa, Y.Kitamura, E.Koga, Y.Washino, Y.Hoshinaga, S.Kojo
  • 雑誌名: Med.Chem.Comm. in press.
  • NAID: 120005494834
• [雑誌論文] Increase in plasma ceramide levels via secretory sphingomyelinase activity in streptozotocin-induced diabetic rats (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kobayashi, I.Ichi, T.Nakagawa, C.Kamikawa, Y.Kitamura, E.Koga, Y.Washino, Y.Hoshinaga, S.Kojo
  • 雑誌名: Medicinal Chemistry Communications 巻: (in press)(掲載確定)
  • NAID: 120005494834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of nobiletin on lipid metabolism in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: E.Nagata, I.Ichi, R.Kataoka, M.Matsushima, N.Adachi, Y.Kitamura, T.Sasaki, S.Kojo
  • 雑誌名: Journal of Health Science 巻: (In press)(掲載確定)
  • NAID: 120005494835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress in the ischemic and non-ischemic parts of the rat liver after two-thirds ischemia/reperfusion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitamura, Y.Washino, E.Koga, A.Ito, M.Kawagoe, C.Nakazaki, K.Kiso, I.Ichi, T.Matsura, S.Kojo.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 74 ページ: 979-983
  • NAID: 10027554952
• [雑誌論文] Effect of nobiletin on lipid metabolism in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: E.Nagata, I.Ichi, R.Kataoka, M.Matsushima, N.Adachi, Y.Kitamura, T.Sasaki, S.Kojo
  • 雑誌名: J.Health Sci. in press
  • NAID: 120005494835
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Takuwa, S.Ohkura, S.Takashima, F.Wang, T.Tanaka, K.Hirano, Y.Banno, M.Sasaki, I.Ichi, Y.Okamoto, K.Yoshioka, W.Du, M.Okamura, N.Sugimoto, K.Mizugishi, Y.Nakamura, I.Ishii, M.Takamura, S.Kaneko, S.Kojo, K.Satouchi, K.Mitumori, J.Chun, Y.Takuwa
  • 雑誌名: Cardiovasc.Res. 85 ページ: 484-493
  • NAID: 120001939472
• [雑誌論文] Oxidative stress in the ischemic and non-ischemic parts of the rat liver after two-thirds ischemia/reperfusion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitamura, Y.Washino, E.Koga, A.Ito, M.Kawagoe, C.Nakazaki, K.Kiso, I.Ichi, T.Matsura, S.Kojo
  • 雑誌名: Biosci.Biotechnol.Biochem. 74 ページ: 979-983
  • NAID: 10027554952
• [雑誌論文] Effect of celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on carbon tetrachloride intoxication in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Washino, E.Koga, Y.Kitamura, C.Kamikawa, K.Kobayashi, T.Nakagawa, C.Nakazaki, I.Ichi, S.Kojo
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 33 ページ: 707-709
  • NAID: 130000248023
• [雑誌論文] Effect of celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on carbon tetrachloride intoxication in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Washino, E.Koga, Y.Kitamura, C.Kamikawa, K.Kobayashi, T.Nakagawa, C.Nakazaki, I.Ichi, S.Kojo
  • 雑誌名: Biological & Pharmaceutical Bulletin 巻: 33 ページ: 707-709
  • NAID: 130000248023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on carbon tetra chloride intoxication in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Washino, E Koga, Y Kitamura, C Kamikawa, K Kobayashi, T Nakagawa, C Nakazaki, I Ichi, S Koji
  • 雑誌名: Biological & Phamaceutical Bulletin 33 ページ: 707-709
  • NAID: 130000248023
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species (2010)
  • 著者名/発表者名: N Takuwa, S Ohkura, S Takashima, K Ohtani, Y Okamoto, T Tanaka, K Hirano, S Usui, F Wang, W Du, K Yoshioka, Y Banno, M Sasaki, I Ichi, M Okamura, N Sugimoto, K Mizugishi, Y Nakanuma, I Ishii, M Takamura, S Kaneko, S Kojo, K Satouchi, K Mitumori, J Chun, Y Takuwa
  • 雑誌名: Cardiovascular Reserch 85 ページ: 484-493
  • NAID: 120001939472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutral sphingomyelinase-induced ceramide accumulation by oxidative stress during carbon tetrachloride intoxication. (2009)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, C.Kamikawa, T.Nakagawa, K.Kobayashi, R.Kataoka, E.Nagata, Y.Kitamura, C.Nakazaki, T.Matsura, S.Kojo
  • 雑誌名: Toxicology 261 ページ: 33-40
  • NAID: 110007482853
• [雑誌論文] The beneficial effect of propolis on fat accumulation and lipid metabolism in rats fed a high-fat diet. (2009)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, H.Hori, Y.Takashima, N.Adachi, R.Kataoka, K.Okihara, K.Hashimoto, S.Kojo
  • 雑誌名: J.Food.Sci. 74
  • NAID: 110007575063
• [雑誌論文] Effect of α-tocopherol on carbon tetrachloride intoxication in the rat liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: C.Iida, K.Fujii, E.Koga, Y.Washino, Y.Kitamura, I.Ichi, K.Abe, T.Matsura, S.Kojo
  • 雑誌名: Arch.Toxicol. 83 ページ: 477-483
  • NAID: 110007340272
• [雑誌論文] Neutral sphingomyelinase-unduced ceramide accumulation by oxidative stressduring carbon tetrachloride intoxication (2009)
  • 著者名/発表者名: I Ichi, C Kamikawa, T Nakagawa, K Kobayashi, R Kataoka, E Nagata, Y Kitamura, C Nakazaki, T Matsura, S Kojo
  • 雑誌名: Toxicology 261 ページ: 33-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutral sphingomyelinase-induced ceramide accumulation by oxidatives tress during carbon tetrachloride intoxication (2009)
  • 著者名/発表者名: I Ichi, C Kamikawa, T Nakagawa, K Kobayashi, R Kataoka, E Nagata, Y Kitamura, C Nakazaki, T Matsura, S Kojo
  • 雑誌名: Toxicology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The beneficial effect of propolis on fat accumulation and lipid metabolism in rats fed a high-fat diet (2009)
  • 著者名/発表者名: I. Ichi, H. Hori, Y. Takashima, N. Adachi, R. Kataoka, K Okihara, K. Hashimoto, S. Kojo
  • 雑誌名: Journal of food science (In press)
  • NAID: 110007575063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of α-tocopherol on carbon tetrachloride intoxication in the rat liver (2009)
  • 著者名/発表者名: C. Iida, K. Fujii, E. Koga, Y. Washino, Y. Kitamura, I. Ichi, K. Abe, T. Matsura, and S. Kojo
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 87 ページ: 477-483
  • NAID: 110007340272
  • 査読あり
• [雑誌論文] 地球におけるホモキラリティー生成機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代、小城勝相
  • 雑誌名: 生化学 80 ページ: 331-336
  • NAID: 10021191673
• [学会発表] 四塩化炭素中毒時の酸化ストレスを介したセラミド代謝の変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市育代、上川千明、中川朋香、片岡亮子、永田絵里、北村佑子、中崎千尋、小林慧子、小城勝相
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会第64回大会
• [学会発表] 糖尿病におけるセラミド代謝の変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林慧子, 市育代, 上川千明, 中川朋香, 古賀枝里子, 鷲野由紀子, 北村佑子, 中崎千尋, 星長夕貴子, 小城勝相
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ラット肝臓の虚血・再灌流後の酸化ストレスの評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北村佑子、鷲野由紀子、古賀枝里子、伊藤綾香、中崎千尋、木曽かおり、市育代、松浦達也、小城勝相
  • 学会等名: 第43回酸化反応討論会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝臓の虚血・再灌流における酸化ストレス (2010)
  • 著者名/発表者名: 小城勝相、北村佑子、鷲野由紀子、古賀枝里子、中崎千尋、木曽かおり、松浦達也、市育代
  • 学会等名: 第63回日本酸化ストレス学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] プロポリスの脂質代謝改善作用機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市育代, 堀晴香, 高島夕佳, 足達乃理子, 片岡亮子, 橋本健二, 小城勝相
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第62回大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] ビタミンEによる四塩化炭素中毒時の肝細胞死の抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古賀枝里子、飯田ちなっ、藤井こずえ、鷲野由紀子、北村佑子、市育代、阿部皓一、小城勝相
  • 学会等名: 第20回ビタミンE研究会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2009-01-25
• [学会発表] Carbon tetrachloride-induced oxidative stress and change of ceramide metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, C.Kamikawa, T.Nakagawa, R.Kataoka, E.Nagata, K.Kobayashi, S.Kojo
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phospholipase A_2 and Lipid Mediators (PLM)
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Carbon tetrachloride-induced oxidative stress and change of ceramide metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代, 上川千明, 中川朋香, 片岡亮子, 永田絵理, 小林慧子, 小城勝相
  • 学会等名: he 1st International Conference on Lipid Hydroperoxide Biology and Medicine Sendai 2009
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] プロポリスによる体脂肪減少及び血清脂質改善作用のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、堀晴香、高島夕佳、足達乃理子、片岡亮子、沖原清司、橋本健二、小城勝相
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 肝障害モデルラットにおける酸化ストレスを伴うセラミド動態の変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、上川千明、中川朋香、小林慧子、片岡亮子、永田絵理、松浦達也、小城勝相
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 肝障害モデルラットにおける酸化ストレスを伴うセラミド動態の変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、上川千明、中川朋香、小林慧子、片岡亮子、永田絵理、松浦達也、小城勝相
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第61回大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 四塩化炭素肝障害ラットにおけるビタミンEの肝細胞死抑制効果のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、古賀枝里子、飯田ちなつ、藤井こずえ、鷲野由紀子、北村佑子、阿部皓一、小城勝相
  • 学会等名: 日本家政学会第61回大会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] プロポリスによるラットの体脂肪および脂質減少効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、堀晴香、高島夕佳、足達乃理子、片岡亮子、沖原清司、橋本健二、小城勝相
  • 学会等名: 第63回日本栄養・食糧学会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] 四塩化炭素中毒ラットのビタミンE抑制効果について (2009)
  • 著者名/発表者名: 市育代、飯田ちなつ、藤井こずえ、古賀枝里子、鷲野由紀子、北村佑子、阿部皓一、松浦達哉、小城勝相
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 動脈硬化モデルマウスにおけるセラミドと危険因子との関係 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代, 小城勝相
  • 学会等名: 第55回日本栄養改善学会学術総会
  • 発表場所: 鎌倉
  • 年月日: 2008-09-06
• [学会発表] 動脈硬化の新規危険因子としてのセラミド (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代
  • 学会等名: 日本学術振興会産学協力研究会レドックス生命科学第170委員会
  • 発表場所: 静岡(招待講演)
  • 年月日: 2008-07-31
• [学会発表] 四塩化炭素中毒におけるビタミンE経口投与がCに与える影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯田ちなつ, 藤井こずえ, 古賀枝里子, 鷲野由紀子, 北村裕子, 市育代, 阿部皓一, 小城勝相
  • 学会等名: ビタミンC研究委員会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-05
• [学会発表] 四塩化炭素中毒ラットにおけるビタミンEの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代、飯田ちなつ、藤井こずえ、古賀枝里子、鷲野由紀子、小城勝相
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第60回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-06-17
• [学会発表] 動脈硬化モデルマウスにおける血漿コレステロールとセラミドとの関係 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代、小城勝相
  • 学会等名: 日本家政学会第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 動脈硬化の新規危険因子としてのセラミドレドックス生命科学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代
  • 学会等名: 第170委員会第19回研究会
• [学会発表] D-ガラクトサミンによる肝障害ラットにおけるジメチルスルホキシド(DMSO)の抗酸化作用と肝壊死阻害作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古賀枝里子、飯田ちなつ、藤井こずえ、鷲野由紀子、市育代、小城勝相
  • 学会等名: 第62回栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] チオアセトアミド投与による肝炎モデルラットにおけるジメチススルポキシドの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鷲野由紀子、岸岡輝実、飯田ちなつ、藤井こずえ、長江律子、大西優希、市育代、小城勝相
  • 学会等名: 第62回栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] コレステロール及び高脂肪食がラットの体内セラミドに及ぼす影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上川千明、市育代、中原佳代子、木曽かおり、小城勝相
  • 学会等名: 第62回栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] ガラクトサミン肝障害のDMSOによる効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代、飯田ちなつ、藤井こずえ、古賀枝里子、鷲野由紀子、小城勝相
  • 学会等名: 第61回日本酸化ストレ冬学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 四塩化炭素肝炎のビタミンE経口投与による抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市育代, 飯田ちなつ, 藤井こずえ, 古賀枝里子, 鷲野由紀子, 北村裕子, 阿部皓一, 小城勝相
  • 学会等名: 第41回酸化反応討論会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] チオアセトアミドによる肝障害モデルラットにおける酸化ストレスとMAPK活性化に対するDMSOの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鷲野由紀子, 岸岡輝実, 飯田ちなつ, 藤井こずえ, 長江律子, 大西優希, 市育代, 小城勝相
  • 学会等名: 2008年日本生化学会・日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Antioxidants as biomarkers of oxidative stress.(Ed., G.Aldini, K.-J.Yeum, E.Niki, R.M.Russell)(In Biomarkers for Antioxidant Defense and Oxidative Damage : Principles and Practical Applications) (2010)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, S.Kojo
  • 出版者: Wiley-Blackwell, Iowa, USA
• [図書] In Biomarkers for Antioxidant Defense and Oxidative Damage : Principles and Practical Applications (2010)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, S.Kojo(Ed., G.Aldini, K.-J.Yeum, E.Niki, R.M.Russell)
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Wiley-Blackwell
• [図書] In Biomarkers for Antioxidant Defense and Oxidative Damage : Principles and Practical Applications(Ed., G.Aldini, K.-J.Yeum, E.Niki and R.M.Russell), Antioxidants as biomarkers of oxidative stress (2010)
  • 著者名/発表者名: I.Ichi, S.Kojo, et.al
  • 出版者: Wiley-Blackwell(In press)
• [図書] Biomarkers for Antioxidant Defense and Oxidative Damage : Principles and Practical Applications Antioxidants as biomarkers of oxidative stress (2009)
  • 出版者: Wiley-Blackwell, Iowa, USA(In press)
• [備考] ホームページ等