筋萎縮性側索硬化症に関わるSOD1蛋白質の凝集抑制メカニズム

• 研究課題/領域番号: 20770130
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物物理学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 古川 良明 独立行政法人理化学研究所, 構造神経病理研究チーム, 基礎科学特別研究員 (40415287)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2008年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: タンパク質凝集 / SOD1 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / アミロイド / フォールディング / 蛋白質凝集 / 翻訳後修飾 / 金属シャペロン蛋白質

研究概要

SOD1は酸化ストレス軽減に関わるタンパク質だが、変異が生じると凝集体を形成し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因となる。しかし、SOD1凝集体の分子構造は明らかでない。そこで、質量分析法によるタンパク質凝集体の構造解析手法を開発し、SOD1凝集体の分子構造が変異の種類に依存することを明らかにした。罹病期間などのALS病態は変異の種類に依存することから、凝集体構造の相違は疾患表現型の制御因子の一つではないかと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Mutation-dependent polymorphism of Cu, Zn-superoxide dismutase aggregates in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Koji Yamanaka, Nobuyuki Nukina
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant huntingtin fragment selectively suppresses Brn-2 POU domain transcription factor to mediate hypothalamic cell dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Yamanaka, Asako Tosaki, Haruko Miyazaki, Masaru Kurosawa, Yoshiaki Furukawa, Mizuki Yamada, Nobuyuki Nukina
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-seeding Fibrillation of Q/N-rich Proteins Offers New Pathomechanism of Polyglutamine Diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Gen Matsumoto, Masaru Kurosawa, Nobuyuki Nukina
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 29 ページ: 5153-5162
  • NAID: 10026670700
  • 査読あり
• [雑誌論文] 翻訳後修飾が制御するSOD1蛋白質の活性化と凝集のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 雑誌名: 生物物理 49 ページ: 90-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-seeding Fibrillation of Q/N-rich Proteins Offers New Pathomechanism of Polyglutamine Diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明 et al.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 29 ページ: 5153-5162
  • NAID: 10026670700
  • 査読あり
• [雑誌論文] 翻訳後修飾が制御するSOD1蛋白質の活性化と凝集のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 雑誌名: 生物物理 49(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete Loss of Post-translational Modifications Triggers Fibrillar Aggregation of SOD1 in the Familial Form of Amyotrophic Lateral Sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Koji Yamanaka, Thomas V. O'Halloran, Nobuyuki Nukina
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 24167-24176
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding Protein TLS Is a Major Nuclear Aggregate-interacting Protein in Huntingtin Exon 1 with Expanded Polyglutamine-expressing Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Doi, Kazumasa Okamura, Peter O. Bauer, Yoshiaki Furukawa, Hideaki Shimizu, Masaru Kurosawa, Yoko Machida, Haruko Miyazaki, Kenichi Mitsui, Yoshiyuki Kuroiwa, Nobuyuki Nukina
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 6489-6500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete loss of post-translational modifications triggers, fibrillar aggregation of SOD1 in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 24167-24176
  • 査読あり
• [学会発表] SOD1 Fibrillation Mechanism Relevant to Familial Form of ALS (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Nobuyuki Nukina
  • 学会等名: 20th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] ポリグルタミン病の新たな分子病理メカニズム-タンパク質線維の構造伝播による発症制御の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 日本生物物理学会第47回年会
  • 発表場所: 徳島文理大学
• [学会発表] 翻訳後修飾が制御する蛋白質凝集の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] SOD1 Fibrillation Mechanism Relevant to Familial Form of ALS - Molecular Dissection of Mutation-dependent Pathogenisity (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Nobuyuki Nukina
  • 学会等名: 14th International Conference on Biological Inorganic Chemistry
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] 翻訳後修飾が制御するSOD1蛋白質の線維化と筋萎縮性側索硬化症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明、金子貢巳、貫名信行
  • 学会等名: 第36回生体分子科学討論会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館
• [学会発表] 翻訳後修飾が制御するSOD1蛋白質の線維化と筋萎縮性側索硬化症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明、金子貢巳、貫名信行
  • 学会等名: 第36回生体分子科学討論会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] SOD1 Fibrillation Mechanism Relevant to Familial Form of ALS-Molecular Dissection of Mutation-dependent Pathogenisity (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明、金子貢巳、貫名信行
  • 学会等名: 14^<th> International Conference on Biological Inorganic Chemistry
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] 翻訳後修飾が制御する蛋白質凝集の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ポリグルタミン病の新たな分子病理メカニズム-タンパク質線維の構造伝播による発症制御の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第47回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 徳島市
• [学会発表] SOD1 Fibrillation Mechanism Relevant to Familial Form of ALS (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川良明、金子貢巳、貫名信行
  • 学会等名: 20^<th> International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Cross-seeded Fibrillization Describes Recruitment of RNA-binding Protein into Polyglutamine Aggregates (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第31回日本神経料学会年会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] 神経変性疾患におけるSOD1蛋白質の成熟化と凝集制御のメカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第8回日本蛋白質料学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2008-06-12
• [学会発表] Molecular dissection of SOD1 aggregation and its structural rationale (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川良明、金子貢巳、貫名信行
  • 学会等名: 日本生物物理学会第46回年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] Cross-seeded Fibrillization Describes Recruitment of RNA-binding Protein into Polyglutamine Aggregates (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Furukawa, Kumi Kaneko, Gen Matsumoto, Masaru Kurosawa, Nobuyuki Nukina
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会年会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 神経変性疾患におけるSOD1蛋白質の成熟化と凝集制御のメカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川良明
  • 学会等名: 第8回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀