CYP3A4の高分解能構造解析による薬物相互作用の分子論的解明

• 研究課題/領域番号: 20790046
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 独立行政法人日本原子力研究開発機構
• 研究代表者: 安達 基泰 独立行政法人日本原子力研究開発機構, 量子ビーム応用研究部門, 研究職 (60293958)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: P450 / 大腸菌発現 / 結晶構造解析 / シトクロームP450 / 医薬品代謝 / CYP3A4 / 構造活性相関 / システイン

研究概要

CYP3A4は医薬品代謝を担う主要な分子であり、CYP3A4の構造活性相関の研究は、新規医薬品設計の観点から極めて重要なテーマである。しかしながら、ヒト由来チトクロームP450の多くが可溶性タンパク質として大量発現させることが困難なため、本研究を推進するためには、可溶性蛋白質として回収される活性型CYP3A4の調製系を構築することが研究推進において重要な課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Towards investigation of the inhibitor-recognition mechanisms of drug-target proteins by neutron crystallography. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, R., Okazaki, N., Adachi, M., Ohhara, T., Kurihara, K., Tamada, T.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 66 ページ: 1126-1130
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中性子と放射光の相補的な利用による創薬標的タンパク質の立体構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒木良太、玉田太郎、栗原和男、大原高志、安達基泰
  • 雑誌名: 薬学雑誌 130巻 ページ: 657-664
  • NAID: 130000259451
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中性子を用いた創薬標的蛋白質の立体構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰、黒木良太
  • 雑誌名: 蛋白質核酸酵素 55巻 ページ: 82-87
  • NAID: 40016985468
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中性子回折による創薬標的蛋白質の構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉田太郎、安達基泰
  • 雑誌名: RADIOISOTOPES誌 59 ページ: 299-308
  • NAID: 10026244847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-sized human immunodeficiency virus type-1 protease inhibitors containing allophenylnorstatine to explore the S2' pocket. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, K., Kimura, T., Abdel-Rahman, H.M., Nguyen, J.T., McDaniel, K.F., Kohlbrenner, W.E., Molla, A., Adachi, M., Tamada, T., Kuroki, R., Katsuki, N., Tanaka, Y., Matsumoto, H., Wang, J., Hayashi, Y., Kempf, D.J., Kiso, Y.
  • 雑誌名: J Med Chem. 52(23) ページ: 7604-7617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined high-resolution neutron and X-ray analysis of inhibited elastase confirms the active-site oxyanion hole but rules against a low-barrier hydrogen bond. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamada, T., Kinoshita, T., Kurihara, K., Adachi, M., Ohhara, T., Imai, K., Kuroki, R., Tada, T.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 131 ページ: 11033-11040
• [雑誌論文] Structure of HIV-1 protease in complex with potent inhibitor KNI-272 determined by high-resolution X-ray and neutron crystallography. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi, M., Ohhara, T., Kurihara, K., Tamada, T., Honjo, E., Okazaki, N., Arai, S., Shoyama, Y., Kimura, K., Matsumura, H., Sugiyama, S., Adachi, H., Takano, K., Mori, Y., Hidaka, K., Kimura, T., Hayashi, Y., Kiso, Y., Kuroki, R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 4641-4646
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1プロテアーゼの中性子結晶構造解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰, 黒木良太
  • 雑誌名: 中性子科学会誌「波紋」 19 ページ: 214-217
  • NAID: 130006701970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary neutron diffraction studies of HIV-1 protease cocrystallized with inhibitor KNI-272. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, H., Adachi, M., Sugiyama, S., Okada, S., Yamakami, M., Tamada, T., Hidaka, K., Hayashi, Y., Kimura, T., Kiso, Y., Kitatani, T., Maki, S., Yoshikawa, H.Y., Adachi, H., Takano, K., Murakami, S., Inoue, T., Kuroki, R., Mori, Y.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr Sect F64 ページ: 1003-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutagenesis of the crystal contact of acidic fibroblast growth factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Honjo, E., Tamada, T., Adachi, M., Kuroki, R., Meher, A., Blaber, M.
  • 雑誌名: J.Synchrotron Radiat. 15 ページ: 285-287
  • 査読あり
• [学会発表] Structure of HIV-1 Protease in Complex with Potent Inhibitor KNI-272 Determined by Neutron Crystallography (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: The 5th International Peptide Symposium
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都市)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 放射光と中性子を相補的に用いたヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤の立体構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: 酵素工学研究会第64回講演会
  • 発表場所: 東京大学「山上会館」(東京都文京区)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Structure of HIV-1 Protease in Complex with Inhibitor KNI-272 Determined by Neutron Crystallography (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: 11th China-Japan-Korean Joint Symposium on Enzyme Engineering[第11回日中韓酵素工学会議]
  • 発表場所: Green Land Hotel(中国成都)
  • 年月日: 2010-11-07
• [学会発表] 薬剤耐性A17型HIV-1プロテアーゼと阻害剤複合体のX線結晶構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: 第10回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Structure of HIV-1 Protease in Complex with Inhibitor KNI-272 Determined by Neutron Crystallography (2009)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: Joint Conference of the Asian Crystallographic Association & Chinese Crystallography Society
  • 発表場所: Jingyi Hotel(中国北京)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] HIV-1プロテアーゼの中性子結晶構造解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: 第9回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 熊本全日空ホテルニュースカイ(熊本市)
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] Neutron Crystallography for Investigation of Catalytic Mechanism of HIV-1 Protease (2009)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: ATI International Forum 2009 "Protein Structure Determination and Applications"
  • 発表場所: 原子力機構・テクノ交流館リコッティー(茨城県東海村)
  • 年月日: 2009-03-10
• [学会発表] HIV-1プロテアーゼとKNI-272との複合体の中性子構造解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰(代表者)
  • 学会等名: International Symposium on Integrated Medicinal Science-On the basis of traditional medicine to biomolecular system-
  • 発表場所: 京都薬科大学愛学館(京都市)
  • 年月日: 2008-12-13
• [学会発表] HIV-1プロテアーゼの中性子結晶構造解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰
  • 学会等名: 日本中性子科学会第8回年会
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス豊田講堂(名古屋市)
  • 年月日: 2008-12-02
• [図書] 酵素利用技術体系(第2章酵素を見る。「医療関連酵素」)(小宮山眞監修) (2010)
  • 著者名/発表者名: 安達基泰、角南智子、黒木良太
  • 出版者: エヌ・ティー・エス