新規PI3K阻害剤ZSTK474による細胞周期停止機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20790087
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 財団法人癌研究会・癌化学療法センター
• 研究代表者: 旦 慎吾 財団法人癌研究会・癌化学療法センター, 分子薬理部, 研究員 (70332202)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: PI3K / DNAチップ / 細胞周期 / アポトーシス / 抗がん剤

研究概要

ZSTK474などのPI3K阻害剤は、PIK3CA変異株やPTEN欠損株を含む種々のがん細胞株にin vitroにおいて顕著なアポトーシスを認めず、G_0/G_1アレストを誘導した。またin vivoでもアポトーシスは起こさずに抗腫瘍効果を発揮した。ZSTK474暴露後にがん細胞の中で発現変動する遺伝子群をGenechipで解析したところ、G_0/G_1アレストに関与しうる因子としてCDKインヒビターp15の発現誘導と、CDC25Aの発現抑制を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Correlating PI3K inhibitor efficacy with signaling pathway status: in silico and biological evaluations (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Seki M, Yamazaki K, Sugita H, Okui M, Mukai Y, Nishimura H, Asaka R, Nomura K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 70(12) ページ: 4982-94
• [雑誌論文] Inhibition profiles of phosphatidyl inositol 3-kinase inhibitors against PI3K superfamily and human cancer cell line panel JFCR39 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 雑誌名: Eur. J. Cancer 46(6) ページ: 1111-21
• [雑誌論文] Correlating PI3K inhibitor efficacy with signaling pathway status : in silico and biological evaluations (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Seki M, Yamazaki K, Sugita H, Okui M, Mukai Y, Nishimura H, Asaka R, Nomura K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer Res (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition profiles of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors against PI3K superfamily and human cancer cell line panel JFCR39 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 46(6) ページ: 1111-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PI3K by ZSTK474 suppressed tumor growth not via apoptosis but G0/G1 arrest (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Yoshimi H, Okamura M, Mukai Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 379(1) ページ: 104-9
• [雑誌論文] Identification of Candidate Genes Determining Chemosensitivity to Anti-cancer Drugs of Gastric Cancer Cell Lines (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakatsu N, Yoshida Y, Yamazaki K, Dan S, Sadahiro S, Makuuchi H, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32(11) ページ: 1936-9
  • NAID: 130000116973
• [雑誌論文] Inhibition of PI3K by ZSTK474 suppressed tumor growth not via apoptosis but G0/G1 arrest (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Yoshimi H, Okamura M, Mukai Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379(1) ページ: 104-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Candidate Genes Determining Chemosensitivity to Anticancer Drugs of Gastric Cancer Cell Lines (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakatsu N, Yoshida Y, Yamazaki K, Dan S, Sadahiro S, Makuuchi H, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 32(11) ページ: 1936-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PI3K by ZSTK474 suppressed tumor growth not via apoptosis but GO/G1 arrest. (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Yoshimi H, Okamura M, Mukai Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 379(1) ページ: 104-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new evaluation method for quantifying PI3K activity by HTRF assay (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugita H, Dan S, Kong D, Tomida A, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 377(3) ページ: 941-5
• [雑誌論文] Anew evaluation method for quantifying PI3K activity by HTRF assay. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugita H, Dan S, Kong D, Tomida A, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 377(3) ページ: 941-5
  • 査読あり
• [学会発表] Correlation between efficacy of PI3K inhibitors and aberration of PI3K3CA/PTEN in a panel of 39 human cancer cell lines (JFCR39) (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 8th AACR/JCA joint conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] Correlation between efficacy of PI3K inhibitors and aberration of PI3K3CA/PTEN in a panel of 39 human cancer cell lines(JFCR39) (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 8^<th> AACR/JCA Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] PI3K阻害剤の変異型PI3Kへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Efficary of PI3K inhibitors to PI3K mutants in enzyme and cell levels (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、杉田裕宣、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2009-04-21
• [学会発表] Efficacy of PI3K inhibitors to PI3K mutants in enzyme and cell levels (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Yamazaki K, Yamori T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] Efficacy of PI3K inhibitors to cancer cells with PIK3CA mutation or loss of PTEN expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th AACR-NCI- EORTC symposium
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] JFCR39 COMPARE system can predict molecular targets of phophatidylinositol 3-kinase inhibitors with high resolution (2009)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th AACR-NCI-EORTC symposium
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、杉田裕宣、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] PI3K阻害剤の変異型PI3Kへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] JFCR39 COMPARE system can predict molecular targets of phophatidyl inositol 3-kinase inhibitors with high resolution (2009)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Efficacy of PI3K inhibitors to cancer cells with PIK3CA mutation or loss of PTEN expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、杉田裕宣、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ZSTK474, a novel PI3K inhibitor, down-regulates CDC25A and induces G1 phase cell cycle arrest in human cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Mukai Y, Yaguchi S, Yamori T.
  • 学会等名: The 100-th Am Assoc Cancer Res (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] 新規PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474によるG1アレスト誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾, 向井由美子, 矢口信一, 矢守隆夫
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HTRFアッセイを用いた定量的なPI3キナーゼ活性測定法の構築 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉田裕宣, 旦慎吾, 孔徳新, 矢守隆夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 新規PI3K阻害剤ZSTK474による抗腫瘍メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾, 向井由美子, 岡村睦美, 吉見直, 矢口信一, 矢守隆夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] インピーダンスによるリアルタイム細胞増殖測定法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林雅明, 旦慎吾, 大橋愛美, 矢守隆夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ZSTK47, a novel PI3K infibitor, down-regulates CDC25A and induces G1 phase cell cycle arrest in fuman cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Mukai Y, YaguchiS, Yamori T.
  • 学会等名: The100-th Am Assoc Cancer Res (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] 新規PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474によるG1アレスト誘導. (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾,向井由美子,矢口信一,矢守隆夫
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HTRFアッセイを用いた定量的なPI3キナーゼ活性測定法の構築. (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉田裕宣,旦慎吾,孔徳新,矢守隆夫.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 新規PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474による抗腫瘍メカニズムの解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾,向井由美子,岡村睦美,吉見直,矢口信一,矢守隆夫.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] インピーダンスによるリアルタイム細胞増殖測定法の開発. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林雅明,旦慎吾,大橋愛美,矢守隆夫.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [図書] Cancer Cell Informaticsと分子標的薬剤 (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾, 矢守隆夫
  • 出版者: 南山堂
• [図書] がんの分子標的治療 Cancer Cell Informaticsと分子標的薬剤. (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾,矢守隆夫.
  • 総ページ数: 441
  • 出版者: 南山堂