レチノイン酸を母核とする核内受容体アゴニストの探索

• 研究課題/領域番号: 20790105
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 沖津 貴志 神戸薬科大学, 薬学部, 助教 (50441209)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2008年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 医薬分子設計 / 核内受容体 / レチノイド / RXR / RAR / テルペノイド / メタボリック症候群 / 癌 / Stilleカップリング / Stileカップリング

研究概要

レチノイドXレセプター(RXR)のリガンド分子は癌のみならずメタボリック症候群の原因である高脂血症や糖尿病の治療薬としての可能性を秘めている。私はRXRリガンドである9Z-レチノイン酸の短工程合成法を独自に開発し、また共通の合成中間体を用いた9Z-レチノイン酸誘導体の効率的合成法を確立した。合成した誘導体のうち、(-)-メントール由来の誘導体において強いRXRαアゴニスト活性が、インドールを有する化合物にRXRα>γ選択性が発現することを見出した。また本研究過程において、ヨード環化反応を利用したベンゾフランやスピロ環の新規合成法を発見し、その一般性を確立することにも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of 9Z-retinoic acid analogs having 2-substituted benzo[b]furan (2010)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Nakagawa, K.; Okano, T.; Wada, A.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 58 ページ: 418-422
  • NAID: 130000255927
  • 査読あり
• [雑誌論文] ipso-Iodocyclization of ethoxyethyl ethers to alkynes at the ortho-position: an efficient synthesis of functionalized spiro compounds (2010)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Kobayashi, A.; Mizohata, M.; In, Y.; Ishida, T.; Wada, A.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 203-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] ipso-Iodocyclization of ethoxyethyl ethers to alkynes at the ortho-position : an efficient synthesis of functionalized spiro compounds (2010)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T., Nakazawa, D., Kobayashi, A., Mizohata, M., In, Y., Ishida, T., Wada, A.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 203-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of 9Z-retinoic acid analogs having 2-substituted benzo[b]furan (2010)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T., Nakazawa, D., Nakagawa, K., Okano, T., Wada, A.
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 58 ページ: 418-422
  • NAID: 130000255927
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic chemistry using weakly electrophilic salts: the reaction with nitrogen nucleophiles (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, H.; Kubo, O.; Senami, K.; Okamoto, K.; Okitsu, T.; Kita, Y.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 1113-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild and efficient deprotection of acetal-type protecting groups of hydroxyl functions by triethylsilyl triflate-2, 4, 6-collidine combination (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, H.; Kubo, O.; Okamoto, K.; Senami, K.; Okitsu, T.; Ohnaka, T.; Sawama, Y.; Kita, Y.
  • 雑誌名: Heterocycles 77 ページ: 1089-1103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild and efficient deprotection of acetal-type protecting groups of hydroxyl functions by triethylsilyl triflate-2, 4, 6-collidine combination (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, H., Kubo, O., Okamoto, K., Senami, K., Okitsu, T., Ohnaka, T., Sawama, Y., Kita, Y.
  • 雑誌名: Heterocycles 77 ページ: 1089-1103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic chemistry using weakly electrophilic salts : the reaction with nitrogen nucleophiles (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, H., Kubo, O., Senami, K., Okamoto, K., Okitsu, T., Kita, Y.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 1113-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steric constraint in the primary photoproduct of sensory rhodopsin II is a prerequisite for light-signal transfer to HtrII (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito, M.; Sudo, Y.; Furutani, Y.; Okitsu, T.; Wada, A.; Homma, M.; Spudich, J.L.; Kandori, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 6208-6215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caesium fluoride-promoted Stille coupling reaction: An efficient synthesis of 9Z-retinoic acid and its analogues using a practical building block (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Iwatsuka, K.; Wada, A.
  • 雑誌名: Chem. Commun. ページ: 6330-6332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iodocyclization of ethoxyethyl ethers to alkynes: A broadly applicable synthesis of 3-iodobenzo[b]furans (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Taniguchi, R.; Wada, A.
  • 雑誌名: Org. Lett. 10 ページ: 4967-4970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caesium fluoride-promoted Stifle coupling reaction : An efficient synthesis of 9Z-retinoic acid and its analogues using a practical building block (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Iwatsuka, K.; Wada, A.
  • 雑誌名: Chem. Commun ページ: 6330-6332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iodocyclization of ethoxyethyl ethers to alkynes : A broadly applicable synthesis of 3-iodobenzo [b]furans (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Taniguchi, R.; Wada, A.
  • 雑誌名: Org. Lett 10 ページ: 4967-4970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steric constraint in the primary photoproduct of sensory rhodopsin II is a prerequisite for light-signal transfer to HtrII (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito, M.; Sudo, Y.; Furutani, Y.; Okitsu, T.; Wada, A.; Homma, M.; Spudich, J. L.; Kandori, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 6208-6215
  • 査読あり
• [学会発表] ヒドラジドを求核種とするヨード環化反応の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 佐藤可奈, 和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] アルコキシアミン類を求核種とするヨード環化反応の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, Potewar, TM., 佐藤可奈, 和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 9Z-レチノイン酸及び誘導体の高効率的合成と転写活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 岩塚欣也, 澤田夏美, 中川公恵, 岡野登志夫, 和田昭盛
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] テルペノイド由来疎水性ユニットを組み込んだ9Z-レチノイン酸の合成と転写活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 佐藤可奈, 澤田夏美, 中川公恵, 岡野登志夫, 和田昭盛
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] ヨード環化反応を利用したジヒドロピラゾール及びピラゾールの選択的合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 佐藤可奈, 和田昭盛
  • 学会等名: 第29回有機合成若手セミナー
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-11-24
• [学会発表] 9Z-レチノイン酸の効率的合成とその応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 岩塚欣也, 和田昭盛, 中川公恵, 岡野登志夫
  • 学会等名: 第20回日本レチノイド研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] ヨウ素環化反応を機軸とするスピロ環の合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 小林亮広, 溝畑雅裕, 和田昭盛
  • 学会等名: 第35回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-11-16
• [学会発表] Concise Construction of 3-Iodobenzo[b]furans by Iodocyclization (2009)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Wada, A.
  • 学会等名: The Eleventh International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-10
• [学会発表] Concise Construction of 3-Iodobenzo[b]furans by lodocyclization (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 和田昭盛
  • 学会等名: The Eleventh International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-10
• [学会発表] 重水素標識したゲラニルゲラニオールおよびビタミンKの合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛, 須原義智, 山野由美子, 沖津貴志
  • 学会等名: 第53回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: 生駒
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 重水素標織したゲラニルゲラニオールおよびビタミンKの合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛, 須原義智, 山野由美子, 沖津貴志
  • 学会等名: 第53回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: 生駒
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] ヨウ素環化反応を用いるベンゾフラン類の網羅的合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 和田昭盛
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 東大阪
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ヒドラジン誘導体を求核種とするヨウ素環化反応の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 佐藤可奈, 和田昭盛
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 東大阪
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ヨウ素環化反応を活用する多官能性スピロ複素環の合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 小林亮広, 溝畑雅裕, 尹康子, 石田寿昌, 和田昭盛
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 東大阪
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Domino process of iodocyclization and Diels-Alder reaction for the construction of bridgehead-spiro heterocycles (2009)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Nakazawa, D.; Wada A.
  • 学会等名: 22nd International Congress on Heterocyclic Chemistry
  • 発表場所: St. John's
  • 年月日: 2009-08-04
• [学会発表] Domino process of iodocyclization and Diels-Alder reaction for the construction of bridgehead-spiro heterocycles (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 和田昭盛
  • 学会等名: 22nd International Congress on Heterocyclic Chemistry
  • 発表場所: St.John's
  • 年月日: 2009-08-04
• [学会発表] ヨウ素環化反応を利用する複素環合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 中澤大祐, 小林亮広, 溝畑雅裕, 和田昭盛
  • 学会等名: 第7回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] 環修飾レチノイン酸アナログの生物活性における置換基効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 岩塚欣也, 中澤大祐, 和田昭盛, 中川公恵, 岡野登志夫
  • 学会等名: 第324回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] 9Z-レチノイン酸及び誘導体の高効率的合成と生物活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志, 岩塚欣也, 中川公恵, 岡野登志夫, 和田昭盛
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第61回大会
  • 発表場所: 亀岡
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] 4-置換-2H-クロメン環を有するレチノイン酸類の合成と生物活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛, 沖津貴志, 岩塚欣也, 中川公恵, 岡野登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第61回大会
  • 発表場所: 亀岡
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] ヨウ素環化反応による多官能性スピロ化合物の合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、中澤大祐、小林亮広、溝畑雅裕、尹康子、石田寿昌、和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] ヨウ素環化反応を用いた3-iodobenzo[b]furanの簡便構築法における置換基の効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中澤大祐、沖津貴志、松岡るみ、和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] ヨウ素環化反応による多官能性スピロ化合吻の合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、中澤大祐、小林亮広、溝畑雅裕、弄康子、石田寿昌、和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 4-置換-2H-クロメン環を有するレチノイン酸類の合成と生物活性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛、沖津貴志、岩塚欣也、中川公恵、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第19回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] ヨウ素環化反応を利用するベンゾフラン環の簡便構築法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、中澤大祐、谷口理恵、和田昭盛
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-11-04
• [学会発表] 3-ヨードベンゾフランの新規合成法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、中澤大祐、谷口理恵、和田昭盛
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] 9Z-レチノイン酸の効率的合成とアナログ合成への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩塚欣也、沖津貴志、和田昭盛
  • 学会等名: 第50回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] 9Z-レチノイン酸とその誘導体の効率的合成法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩塚欣也、沖津貴志、和田昭盛
  • 学会等名: 第22回カロテノイド研究談話会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2008-06-28
• [学会発表] AN EFFICIENT SYNTHESIS OF 9Z-RETINOIC ACID AND ITS ANALOGUES USING A PRACTICAL BUILDING BLOCK (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Iwatsuka, K.; Wada, A.
  • 学会等名: THE 15th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CAROTENOIDS
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2008-06-25
• [学会発表] AN EFFICIENT SYNTHESIS OF 9Z-RETINOIC ACID AND ITS ANALOGUES USING A PRACTICAL BUILDING BLOCK (2008)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, T.; Iwatsuka, K.; Wada, A.
  • 学会等名: THE 15^<th> INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CAROTENOIDS
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2008-06-25
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~ocls/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~ocls/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~ocls/index.html