生体内異物応答レセプターCAR活性化機構の解明とそのインビトロ評価系の確立

• 研究課題/領域番号: 20790114
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 菅野 裕一朗 東邦大学, 薬学部, 講師 (40453849)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 薬学 / バイオアッセイ

研究概要

生体には医薬品や環境汚染物質などの生体外異物に対する防御機構が備わっている。核内受容体CARは生体外異物を認識し、生体外への排泄を促進する代謝酵素やトランスポーターなどの遺伝子群の発現を調節している。異物を認識したCARの活性化は細胞質から核内への移行し、遺伝子上流のCAR応答配列上でコファクタータンパク質をリクルートする。本研究ではCARの活性化の初期エベントである核移行には微小管ネットワーク及びimportin/Ransystemが関与していることを明らかにした。次に、コファクターのリクルートにリガンド結合を要しないCARのリガンド結合依存性変異体を用いて、これまで不可能であった不死化培養細胞を用いたリガンドのスクリーニング系を確立した。これらの成果は、医薬品や環境化学物質による毒性発現に対する防御機構の解明だけでなく、薬物代謝酵素の誘導等による薬物相互作用の予測において動物愛護の観点からも重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Dependence on the microtubule network and heat shock protein 90 of phenobarbital-induced nuclear translocation of the rat constitutive androstane receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Miyama Y, Ando M, Inouye Y
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 77 ページ: 311-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1- β-ribofuranoside (AICAR) prevents nuclear translocation of constitutive androstane receptor by AMP-activated protein kinase (AMPK) independent manner. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Inouye Y
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. (in press)
  • NAID: 10026566943
  • 査読あり
• [雑誌論文] A consecutive three alanine residues insertion mutant of human CAR: a novel CAR ligand screening system in HepG2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Inouye Y
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. (in press)
  • NAID: 10026566750
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear import of the constitutive androstane receptor by importin/Ran-GTP systems Biochim. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Miyazaki Y, Inouye Y
  • 雑誌名: Biophys. Acta. -Mol Cell Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependence on the microtubule network and heat shock protein 90 of phenobarbital-induced nuclear translocation of the rat constitutive androstane receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Miyama Y, Ando M, Inouye Y.
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 77 ページ: 311-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-ss-ribofuranoside (AICAR) prevents nuclear translocation of constitutive androstane receptor by AMP-activated protein kinase (AMPK) independent manner. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Inouye Y.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Science (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A consecutive three alanine residue insertion mutant of human CAR : anovel CAR ligand screening system in HepG2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Inouye Y.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Science (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear import of the constitutive androstane receptor by importin/Ran-GTP systems (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Miyazaki Y, Inouye Y.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta.-Mol Cell Research- (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 異物応答に関与する核内受容体CARの細胞内局在調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一朗、井上義雄
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] PBによる核内受容体CARの核移行における微小管とHsp90の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一郎, 深山靖夫, 井上義雄
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Suppressive effect of aryl hydrocarbon receptor repressor on transcriptional activity of estrogen receptor alpha (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一朗、張淑芸、高根優介、井上義雄
  • 学会等名: 21th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology
  • 発表場所: 上海、中国
  • 年月日: 2009-08-04
• [学会発表] CAR変異体を用いたhuman CARリガンドスクリーニング系の確立と評価(2) (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一朗、井上義雄
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] The mechanism of spontaneous nuclear translocation of nuclear receptor CAR in cultured cell line (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一朗、井上義雄
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会・第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 核内レセプターCARの核移行メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野裕一朗、井上義雄
  • 学会等名: フォーラム2008衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-18