新規ペプチド性志賀毒素阻害薬の生体内作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20790118
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 高橋 美帆 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (00446569)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2008年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 微生物 / 感染症学 / 感染症

研究概要

本研究ではStxに対する感受性が高いウサギ腸管およびその摘出腸管片を用いた実験から、PPP-tetは、Stx2による腸管内の体液貯留、組織破壊を効率よく阻害すること、またStx2の腸管上皮細胞への侵入は阻害せず、むしろStx2と複合体を形成し細胞内へ蓄積することを見出した。そこで、培養Caco2細胞を用いてさらに検討したところ、PPP-tetはStx2と複合体を形成して細胞内に取り込まれるが、その後Stx2のゴルジ体から小胞体への小胞輸送が完全に阻害されていることが明らかとなった。この阻害機構は、すでに我々が明らかにしているVero細胞でのPPP-tetのStx2阻害機構と一致している。
本研究より、個体におけるPPP-tetの作用部位は腸管上皮細胞であり、この細胞でStx2と複合体を形成し、Stx2の細胞内輸送異常を誘導することによってその毒性発現を阻害していること、その結果Stx2の循環血中への侵入を阻害することにより致命的な全身障害を抑制していること、が明らかとなった。本研究により得られた知見は、PPP-tetの臨床応用に向けて、重要な情報を提供するものである。

研究成果

• [雑誌論文] An orally applicable Shiga toxin neutralizer functions in the intestine to inhibit the intracellular transport of the toxin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi M., Sato T., Dohi T., Noguchi N., Kano F., Murata M., Hamabata T,. Natori Y., Nishikawa K.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 78 ページ: 177-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] An orally applicable Shiga toxin neutralizer functions in the intestine to inhibit the intracellular transport of the toxin (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi M., Sato T., Dohi T., Noguchi N., Kano F., Murata M., Hamabata T., Natori Y., Nishikawa K.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 78 ページ: 177-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yip1A regulates the COPI - independent retrograde transport from the Golgi complex to the ER (2009)
  • 著者名/発表者名: Kano F, Yamauchi S, Yoshida Y, Watanabe-Takahashi M, Nishikawa K, Nakamura N, Murata M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 122 ページ: 2218-2227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yip1A regulates the COPI-independent retrograde transport from the Golgi complex to the ER (2009)
  • 著者名/発表者名: Kano F, Yamauchi S, Yoshida Y, Watanabe-Takahashi M, Nishikawa K, Nakamura N, Murata M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 122 ページ: 2218-2227
  • 査読あり
• [雑誌論文] YiplA regulates the COPI-independent retrograde transport from the Golgi apparatus to the endoplasmic reticulum (2009)
  • 著者名/発表者名: Kano F., Yamauchi S., Yoshida Y., Watanabe-Takahashi M., Nishikawa K., Nakamura N., Murata M
  • 雑誌名: Journal of Cell Science (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 新規ペプチド性Shiga toxin阻害薬の生体内作用機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆、佐藤寿男、土肥多恵子、野口範子、加納ふみ、村田昌之、濱端崇、名取泰博、西川喜代孝
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] 新規ペプチド性 Shiga toxin 阻害薬の生体内作用機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆、佐藤寿男、土肥多恵子、野口範子、加納ふみ、村田昌之、濱端崇、名取泰博、西川喜代孝
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] 新規ペプチド性Stx阻害薬の生体内作用機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆、佐藤寿男、土肥多恵子、野口範子、加納ふみ、村田昌之、濱端崇、名取泰博、西川喜代孝
  • 学会等名: 第13回腸管出血性大腸菌感染症シンポジウム
  • 発表場所: 大阪府立大学りんくうキャンパス獣医学舎多目的ホール(大阪)
  • 年月日: 2009-10-16
• [学会発表] クラスター効果に基づく強い相互作用を阻害する技術、多価型ペプチドライブラリー法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆
  • 学会等名: 細菌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2009-03-13
• [産業財産権] Stx毒性阻害ペプチドおよびStxに起因する疾患の治療薬 (2010)
  • 発明者名: 西川喜代孝、高橋美帆、津々木一恵
  • 権利者名: 学校法人同志社
  • 産業財産権番号: 2010-019728
  • 出願年月日: 2010-01-29
• [産業財産権] ペプチドのスクリーニング法 (2010)
  • 発明者名: 西川喜代孝、高橋美帆、加藤美帆子
  • 権利者名: 学校法人同志社
  • 産業財産権番号: 2010-019731
  • 出願年月日: 2010-01-29
• [産業財産権] Stx毒性阻害ペプチドおよびStxに起因する疾患の治療薬 (2010)
  • 発明者名: 西川喜代孝, 高橋美帆, 津々木一恵
  • 権利者名: 学校法人同志社
  • 産業財産権番号: 2010-019728
  • 出願年月日: 2010-01-29
• [産業財産権] ペプチドのスクリーニング法 (2010)
  • 発明者名: 西川喜代孝, 高橋美帆, 加藤美帆子
  • 権利者名: 学校法人同志社
  • 産業財産権番号: 2010-019731
  • 出願年月日: 2010-01-29