ピーク・トラフ2点採血デザインによる連投薬物動態試験の精能評価と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20790130
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 田口 雅登 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 講師 (20324056)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 臨床薬学 / 薬物動態 / 臨床試験 / 個別投与設計 / 採血デザイン / 2点採血デザイン / 経口クリアランス / 臨床薬物動態試験 / カルベジロール / 心不全 / CYP2D6

研究概要

医薬品適正使用を実践するには、臨床薬物動態特性と個体間変動機構を明らかにし、患者個々に投与設計を行う必要がある。しかし、一人の患者から速度論的解析に耐えるほど数多くの血中薬物濃度データを得ることは困難である事に加え、市販後に一施設で行う臨床薬物動態試験では、対象患者が多くても数十人に限られるため、従来の速度論的解析法は適用が困難である。本研究では、薬剤を繰り返し服用中の個々の患者に対して2点のみの採血を行い、血中濃度のピーク値(C_<peak>)とトラフ値(C_<trough>)から、薬物血中濃度曲線下面積(AUC)と経口クリアランス(CL/F)を簡便に推定する2通りの方法を考案し、臨床試験デザインとデータ解析法の発展を目指した。また、実際の患者を対象とする連投薬物動態試験を実施し2点採血デザインの実地精能を評価した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory and stimulative effects of amiodarone on metabolism of carvedilol in human liver microsomes (2010)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi I., Kato Y., Nakamura A., Ishida K., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 33 ページ: 717-720
  • NAID: 130000248026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the CYP1A subfamily in stereoselective metabolism of carvedilol in β-naphthoflavone- treated Caco-2 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Taguchi M., Akao T., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32 ページ: 513-516
  • NAID: 110007122683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane transport mechanisms of mizoribine in the rat intestine and human epithelial LS180 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Takaai M., Yotsutani A., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32 ページ: 741-745
  • NAID: 110007160665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms responsible for the altered pharmacokinetics of Bosentan: analysis utilizing rats with bile duct ligation- induced liver dysfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi I., Mori YI., Taguchi M., Ichida F., Miyawaki T., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biopharm. Drug Dispos. 30 ページ: 326-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simulation study to evaluate limited sampling strategies to estimate area under the curve of drug concentration versus time following repetitive oral dosing: limited sampling model versus naive trapezoidal method. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kayano Y., Horiuchi I., Mori YI., Ishida K., Saito T., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32 ページ: 1486-1490
  • NAID: 130000117270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temperature-dependent specific trans- port of levofloxacin in human intestinal epithelial LS180 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukumori S., Masago M., Ishida K., Kayano Y., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biopharm. Drug Dispos. 30 ページ: 448-456
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simulation study to evaluate limited sampling strategies to estimate area under the curve of drug concentration versus time following repetitive oral dosing : limited sampling model versus naive trapezoidal method. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kayano, Yuichiro
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1486-1490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms responsible for the altered pharmacokinetics of Bosentan : analysis utilizing rats with bile duct ligation-induced liver dysfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, Isao
  • 雑誌名: Biopharm.Drug Dispos. 30 ページ: 326-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the CYP1A subfamily in stereoselective metabolism of carvedilol in β-naphthoflavone-treated Caco-2 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, Kazuya
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 513-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additional notes on clinical repeated-dose pharmacokinetic trials applying a peak- and-trough sampling design to estimate oral clearance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takaai M., Kayano Y., Shimizu T., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmaco- kinet. 23 ページ: 128-133
  • NAID: 10024188052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of R- and S-carvedilol in routinely treated Japanese patients with heart failure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi I., Nozawa T., Fujii N., Inoue H., Honda M., Shimizu T., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 31 ページ: 976-980
  • NAID: 110006663963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taguchi M., and Hashimoto Y.: Directional trans- cellular transport of bisoprolol in P- glycoprotein-expressed LLC-GA5-COL150 cells, but not in renal epithelial LLC-PK1 Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tahara K., Kagawa Y., Takaai M., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmaco- kinet. 23 ページ: 340-346
  • 査読あり
• [雑誌論文] The apical uptake transporter of levofloxacin is distinct from the peptide transporter in human intestinal epithelial Caco-2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukumori S., Murata T., Takaai M., Tahara K., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet. 23 ページ: 373-378
  • NAID: 10024384721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective oxidation and glucuronidation of carvedilol in human liver and intestinal microsomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Taira S., Morishita H., Kayano Y., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 31 ページ: 1297-1300
  • NAID: 110006684359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contri- bution of Na+-independent nucleoside transport to ribavirin uptake in the rat intestine and human epithelial LS180 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takaai M., Morishita H., Ishida K., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 601 ページ: 61-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of R-and S-carvedilol in routinely treated Japanese patients with heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, Isao
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 31 ページ: 976-980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additional notes on clinical repeated-dose pharmacokinetic trials applying a peak-and-trough sampling design to estimate oral clearance (2008)
  • 著者名/発表者名: Takaai, Mari
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet 23 ページ: 128-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective oxidation and glucuronidation of carvedilol in human liver and intestinal microsomes (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida, Kazuya
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 31 ページ: 1297-1300
  • 査読あり
• [学会発表] LS180細胞を用いたミゾリビン小腸吸収の変動機構解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 四谷綾乃, 鷹合麻里, 坂本卓也, 横田篤, 堀内威佐男, 石田和也, 田口雅登, 松倉裕喜, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第121回例会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] 小児肺高血圧患者におけるボセンタンの体内動態変動性評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口雅登, 加藤悠也, 堀内威佐男, 橋本征也, 廣野恵一, 伊吹圭二郎, 市田蕗子, 芳村直樹, 秋田千里, 中村常之, 中山智孝, 佐地勉
  • 学会等名: 第37回北陸小児肺循環研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] 培養ヒト腸上皮Caco-2におけるメトトレキサートの経細胞輸送機構. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鷹合麻里, 坂田淳平, 石田和也, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第120回例会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] Limited sampling modelによる薬物連投時のAUC推定に対するシミュレーション評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内威佐男
  • 学会等名: 第26回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-06-14
• [学会発表] 小児肺高血圧患者におけるボセンタンの体内動態解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口雅登, 森ゆんい, 堀内威佐男, 橋本征也, 廣野恵一, 上勢敬一郎, 市田蕗子, 芳村直樹, 北岡千佳, 中村常之, 高月晋一, 中山智孝, 佐地勉
  • 学会等名: 第15回日本小児肺循環研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-02-07
• [学会発表] Caco-2細胞におけるカルベジロールの立体選択的代謝機構. (2009)
  • 著者名/発表者名: 石田和也, 田口雅登, 赤尾光昭, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ラット小腸および培養ヒト腸上皮LS180細胞におけるミゾリビン膜輸送の特性解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鷹合麻里, 石田和也, 四谷綾乃, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 培養ヒト腸上皮Caco-2細胞を用いたメトトレキサートの消化管吸収機構解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鷹合麻里, 坂田淳平, 石田和也, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 薬物連投時のAUC推定におけるLimited Sampling Modelの精度評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内威佐男, 森ゆんい, 石田和也, 萱野勇一郎, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Limited sampling modelによる薬物連投時のAUC推定に対するシミュレーション評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内威佐男, 森ゆんい, 石田和也, 萱野勇一郎, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 第26回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 連投薬物のAUC推定におけるLimited sampling modelの有用性評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口雅登, 堀内威佐男, 森ゆんい, 萱野勇一郎, 石田和也, 橋本征也
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 胆管結紮誘発肝障害モデルラットを用いたボセンタンの体内動態変動機構解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口雅登, 堀内威佐男, 森ゆんい, 市田蕗子, 宮脇利男, 橋本征也
  • 学会等名: 第19回日本医療薬学会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Absorption mechanisms of mizoribine and ribavirin in rat intestine and human epithelial LS180 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Yotsutani A., Sakamoto T., Takaai M., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第24回年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ミゾリビンのバイオアベイラビリティの個体間変動機構. (2009)
  • 著者名/発表者名: 四谷綾乃, 鷹合麻里, 坂本卓也, 横田篤, 堀内威佐男, 石田和也, 田口雅登, 橋本征也, 松倉裕喜
  • 学会等名: 第30回臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] カルベジロールの立体選択的代謝に及ぼすアミオダロンの影響. (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内威佐男, 加藤悠也, 中村有沙, 石田和也, 田口雅登, 橋本征也
  • 学会等名: 第30回臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 胆管結紮ラットを用いたボセンタンの肝クリアランス変動機構解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 森ゆんい, 掘内威佐男, 田口雅登, 市田蕗子, 橋本征也
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第119回例会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-11-09
• [学会発表] Simulation for clinical repeated-dose pharmaco- kinetic trials applying a peak-and- trough sampling design to estimate oral clearance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kayano Y., Takaai M., Ishida K., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 学会等名: 2008 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] Stereo- selective oxidation and glucuronidation of carvedilol in human liver and intestinal microsomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Morishita H., Kayano Y., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 学会等名: 2008 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] 胆管結紮ラットを用いたボセンタンの体内動態変動機構解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 森ゆんい, 掘内威佐男, 田口雅登, 市田蕗子, 橋本征也
  • 学会等名: 第29回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Simulation for clinical repeated-dose pharmacokinetic trials applying a peak-and-trough sampling design to estimate oral clearance (2008)
  • 著者名/発表者名: Kayano, Yuichiro
  • 学会等名: 2008 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] 2点採血デザインを用いた探索的臨床薬物動態試験の有用性評価. (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口雅登, 鷹合麻里, 石田和也, 萱野勇一郎, 橋本征也
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2008第16回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Characterization of levofloxacin trans- port in human intestinal LS180 cells.
  • 著者名/発表者名: Fukumori S., Masago M., Ishida K., Kayano Y., Taguchi M., Hashimoto Y.
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Pharmaco- kinetics of bosentan in rats with bile duct ligation-induced liver dysfunction.
  • 著者名/発表者名: Horiuchi I., Mori Y., Taguchi M., Ichida F., Hashimoto Y.
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 熊本