| 研究概要 |
がん細胞は、周囲の正常組織を破壊しながら増殖し続けて腫瘍を形成し、さらに悪性度を増して周囲の組織に浸潤し、他の遠隔臓器に転移する。このようながん細胞の特性は、正常細胞において、がん遺伝子あるいはがん抑制遺伝子に何らかの変異が生じると発現する。しかし、がん遺伝子あるいはがん抑制遺伝子の変異から浸潤・転移を説明することはほとんどできていない。従って細胞外基質との接着面に形成される浸潤突起(インベードポディア、ポドソーム)についても、その生理的な上流シグナルはごく一部がわかっているにすぎない。本研究課題において研究代表者は、浸潤突起形成とイノシトールリン脂質について次のことを見出した。(1)浸潤突起の形成はPI3-kinaseの制御を受ける。(2)浸潤突起形成においてはイノシトールリン脂質の一つであるPI(3, 4, 5)P3だけでなく、PI(3, 4)P2の関与も重要である。(3)PI(3, 4)P2の産生は接着斑(フォーカルアドヒージョン:FA)で起こっており、このことが浸潤突起と通常の接着斑との違いの一つである、つまり浸潤突起形成の引き金になっている。(4)PI(3, 4)P2の下流で浸潤突起形成に関わる分子として、アダプター分子Tks5に注目し、質量分析による結合タンパクの探索を中心にその機能解析を行った結果、Tks5はそのPXドメインでPI(3, 4)P2やPI(3, 4, 5)P3と相互作用し、SH3ドメインなどでアクチン重合に関わるN-WASPやFAに局在するアダプター分子Grb2と相互作用することで、上に述べたFAにおけるイノシトールリン脂質の変化をアクチン重合へと変換する働きをしている。
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