ヒト正常上皮細胞におけるp53-Notch1経路の破綻とがん化

• 研究課題/領域番号: 20790265
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 温川 恭至 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (80311372)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 分子腫瘍学 / 発がん / がん抑制遺伝子 / 転写調節 / ゲノム傷害 / 細胞分化

研究概要

ヒトの正常な細胞には、細胞の無秩序な増殖を防ぐためのブレーキ役となる様々な安全機構が備わっています。私の研究はこの安全機構の一つとして"p53-Notch1"という新規の分子経路を見出し、これがどのようにして破壊され細胞のがん化につながるのかを明らかにしました。特に、p53のファミリー分子であるp63がNotch1がん抑制遺伝子に直接作用して、p53によるNotch1発現およびp53によらないNotch1発現のいずれも阻害し、細胞増殖能の維持に働くことを突き止めました。

研究成果

• [雑誌論文] DeltaNp63alpha repression of the Notchl gene supports the proliferative capacity of normal human keratinocytes and cervical cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Narisawa-Saito M, Yoshimatsu Y, Haga K, Ohno S, Egawa N, Fujita M, Kiyono T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 70(10) ページ: 4034-4044
  • 査読あり
• [雑誌論文] DeltaNp63alpha repression of the Notch1 gene supports the proliferative capacity of normal human keratinocytes and cervical cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70(10) ページ: 4034-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses: novel functions of E6 and E7 oncoproteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Kiyono T.
  • 雑誌名: Rev Med Virol. 19(2) ページ: 97-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic transformation of human ovarian surface epithelial cells with defined cellular oncogenes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Narisawa-Saito M, Yugawa T, Fujita M, Tashiro H, Katabuchi H, Kiyono T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 30(3) ページ: 423-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDC6 interaction with ATR regulates activation of a replication checkpoint in higher eukaryotic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田和真
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 123(Pt2) ページ: 225-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redundant and differential regulation of multiple licensing factors ensures prevention of re-replication in normal human cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本のぞみ
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 122(Pt8) ページ: 1184-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses : novel functions of E6 and E7 oncoproteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, et al.
  • 雑誌名: Reviews in Medical Virology 19(2) ページ: 97-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic transformation of human ovarian surface epithelial cells with defined cellular oncogenes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30(3) ページ: 423-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Kiyono T.
  • 雑誌名: Uirusu. 58(2) ページ: 141-154
  • NAID: 10023888279
• [雑誌論文] An in vitro multistep carcinogenesis model for human cervical cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Narisawa-Saito M, Yoshimatsu Y, Ohno S, Yugawa T, Egawa N, Fujita M, Hirohashi S, Kiyono T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68(14) ページ: 5699-5705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses (2008)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, et al.
  • 雑誌名: Uirus 58(2) ページ: 141-54
  • NAID: 10023888279
• [雑誌論文] Involvement of human ORC and TRF2 in pre-replication complex assembly at telomeres. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Y, et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13(10) ページ: 1045-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] An in vitro multistep carcinogenesis model for human cervical cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Narisawa-Saito M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 68(14) ページ: 5699-705
  • 査読あり
• [学会発表] 高リスク型ヒトパピローマウイルスによる発がんの分子機構:E6の機能的役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県郷土文化会館)
  • 年月日: 2010-11-08
• [学会発表] 不死化ヒト正常舌ケラチノサイト(HTK)を用いた口腔扁平上皮がん(HPV陽性及び陰性)の多段階発がんの機構解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 頭司雄介
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] p53ファミリーによるNotch1発現制御の破綻とがん化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 正常ヒト初代培養細胞にがん開始細胞性を付与し得る遺伝子群の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 17種の粘膜型ヒトパピローマウイルスがコードするE6E7の生物活性と腫瘍原性の比較解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲川悠紀
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] p63 supports proliferation of normal keratinocytes and cervical cancer cells via Notch1 repression. (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: モントリオール、カナダ
  • 年月日: 2010-07-05
• [学会発表] 高リスク型ヒトパピローマウイルスによる発がんの分子機構:E6の機能的役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至、齋藤真子、吉松有紀、稲川悠紀、藤田雅俊、清野透
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会シンポジウム
• [学会発表] 高リスク型ヒトパピローマウイルスによる発がんの分子機構:E6の機能的役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至、齋藤真子、藤田雅俊、清野透
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会シンポジウム2010年Regulation of Notchl gene expression by p53 family members and its disruption in cancer第69回日本癌学会学術総会口演
• [学会発表] p63 supports proliferation of normal keratinocytes and cervical cancer cells via Notchl repression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Narisawa-Saito M, Fujita M, Kiyono T
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus conference口演
• [学会発表] Hras confers tumor-initiating properties through endogenous c-Myc on human cervical keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: モントリオール、カナダ
• [学会発表] Analysis of HPV 16E6 protein in oncogenic transformation of human cervical keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉松有紀
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: モントリオール、カナダ
• [学会発表] Comparative study on E6 and E7 genes of 17 genital HPVs for their oncogenic activities. (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲川悠紀
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: モントリオール、カナダ
• [学会発表] Identification of a novel human gamma-papillomavirus (HPV126) with EV-Like eruption in a patient with ATL. (2010)
  • 著者名/発表者名: 江川長靖
  • 学会等名: The 26^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: モントリオール、カナダ
• [学会発表] Involvement of apoptotic cell death in progerin-induced biological consequence in human normal fibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: 芳賀慧
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] Comparative analysis of E6 and E7 genes of 17 genital HPVs with regard to the oncogenic activities (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲川悠紀
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Role of the PDZ domain-binding motif of HPV16 E6 protein in oncogenic transformation of human cervical keratinocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉松有紀
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Analysis of cervical cancer stem-like cell model using normal human cervical keratinocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 17種の粘膜型ヒトパピローマウイルスがコードするE6E7の生物活性と腫瘍原性の比較解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲川悠紀
  • 学会等名: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 東京都市センターホテル
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] 新型γ属ヒトパピローマウイルスによる成人T細胞白血病患者に生じた疣贅状表皮発育異常症様病変 (2009)
  • 著者名/発表者名: 江川長靖
  • 学会等名: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 東京都市センターホテル
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] 16型ヒトパピローマウイルスE6による新規p53-Notch1経路の下方調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 東京都市センターホテル
  • 年月日: 2009-10-25
• [学会発表] ヒト子宮頸がん発がんにおけるHrasによるc-Myc制御の重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 正常子宮頸部上皮細胞のがん化におけるHPV16 E6のPDZドメイン結合モチーフの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉松有紀
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] p63はNotch1がん抑制遺伝子の発現抑制を介してヒト正常角化細胞とがん細胞の増殖能を維持する (2009)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 不死化ヒト正常舌ケラチノサイト(HTK)を用いた口腔扁平上皮がんの多段階発がんの機構解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 頭司雄介
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 多段階発がんにおけるHPV E6とE7の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清野透
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 粘膜病変に関与する異なる17のHPV型のE6E7の腫瘍原性の比較と、その機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲川悠紀
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] ヒト正常大腸上皮細胞を用いたin vitro発がんモデルの樹立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川聖
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Down-regulation of the p53-Notch1 pathway by HPV-16 E6 (2009)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: The 25^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: マルメ、スウェーデン
  • 年月日: 2009-05-13
• [学会発表] An in vitro multi-step carcinogenesis model for HPV-associated human cancers (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: The 25^<th> International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: マルメ、スウェーデン
  • 年月日: 2009-05-12
• [学会発表] 16型ヒトパピローマウイルスE6による新規p53-Notch1経路の下方調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至、齋藤真子、吉松有紀、大野真一、藤田雅俊、清野透
  • 学会等名: 第57回日本ウイルス学会学術集会口演
• [学会発表] p63-mediated repression of Notchl supports the proliferative potential of normal human keratinocytes and cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至、齋藤真子、吉松有紀、大野真一、藤田雅俊、清野透
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会口演
• [学会発表] Down-modulation of the p53-Notchl pathway by HPV-16 E6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Narisawa-Saito M, Fujita M, Kiyono T
  • 学会等名: The 25^<th> International Papillomavirus conference口演
• [学会発表] 正常子宮頸部上皮細胞のがん化におけるHPV 16E6のPDZドメイン結合モチーフの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 角田有紀
  • 学会等名: 第31回日本日本分子生物学会年会, 第81回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] ハッチンソン・ギルフォード早老症候群で見つかる変異型Lamin Aのヒト正常培養細胞を用いた機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 芳賀慧
  • 学会等名: 第31回日本日本分子生物学会年会, 第81回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] ヒト正常子宮頸部上皮細胞を用いた子宮頸がん多段階発がんの機序解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: 第31回日本日本分子生物学会年会, 第81回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] ヒト子宮頸がん多段階発がんモデルの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真子
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] HPV関連がんのin vitro多段階発がんモデル (2008)
  • 著者名/発表者名: 清野透
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] DeltaNp63alphaによりNotch1がん抑制遺伝子の発現抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] ヒト卵巣表層上皮細胞を用いた上皮性卵巣癌の発癌機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木瑠美
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] DeltaNp63alpha represses Notchl tumor suppressor gene in normal human keratinocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至、齋藤真子、角田有紀、大野真一、藤田雅俊、清野透
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会口演
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/lOvir/lOvir.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/10vir/10vir.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/10vir/10vir.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/10vir/10vir.html