肝幹細胞における増殖制御機構の解析と幹細胞移植モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 20790485
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (30372444)
• 研究協力者: 紙谷 聡英 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30321904) ; 坂本 直哉 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (10334418)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 再生医学 / 肝細胞 / 幹細胞 / 発生・分化 / 細胞移植 / 細胞外マトリクス / 細胞

研究概要

研究代表者らは、初代肝幹細胞を分離・培養して、目的分子の発現を修飾することで肝幹・前駆細胞の増殖制御に関わる分子機構の解明を試み、2つの転写因子Prox-1とSall4がそれぞれ、増殖と胆管細胞分化を制御することを発見した。また肝幹/前駆細胞を肝障害マウスに移植して肝不全を治療しうる動物モデルの構築も試み、高度の肝ドナーキメリズムと長期の治療効果が得られる細胞移植系を確立することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Lnk/Sh2b3 regulates integrinαIIbβ3 outside-in signaling in platelets leading to stabilization of developing thrombus in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Nishimura S, Takayama N, Oda A, Nishikii H, Morita Y, Kakinuma S, Yamazaki S, Okamura S, Tamura N, Goto S, Sawaguchi A, Manabe I, Takatsu K, Nakauchi H, Takaki S, Eto K
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 179-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of HCV-associated gene expression and cell signaling pathways in cells with or without HCV replicon and in replicon-cured cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura-Sakurai Y, Sakamoto N,Mogushi K, Nagaie S, Nakagawa M,Itsui Y, Sekine-Osajima Y,Tasaka-Fujita M, Onuki-Karakama Y,Suda G, Mishima M, Yamamoto M,Ueyama M, Funaoka Y, Watanabe T,Chen CH, Kakinuma S, Tsuchiya K,Tanaka H, Enomoto N, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroentorol (in press)
  • NAID: 10027216127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the interferon sensitivity determining region and virological response to combination therapy with pegylated-interferon alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C-1b infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Ueyama M, Mogushi K, Nagaie S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka H, Enomoto N, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroentorol (in press)
  • NAID: 10027216778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of cell surface molecules on hepatic stem/progenitor cells in mouse fetal liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Ohta H, Kamiya A, Yamazaki Y, Oikawa T, Okada K, Nakauchi H
  • 雑誌名: J Hepatol 51 ページ: 127-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stem/progenitor cells and stem cell transplantation for the treatment of liver disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Nakauchi H, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 167-72
  • NAID: 10025173601
• [雑誌論文] Enrichment and clonal culture of progenitor cells during mouse postnatal liver development in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, Yamazaki Y, Nakauchi H
  • 雑誌名: Gastroenterology 137 ページ: 1114-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sall4 regulates cell fate decision of fetal hepatic stem/progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kamiya A, Kakinuma S, Zeniya M, Nishinakamura R, Tajiri H, *Nakauchi H
  • 雑誌名: Gastroenterology 136 ページ: 1000-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral effects of the interferon-induced protein GBP-1 and its interaction with the hepatitis C virus NS5B protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Itsui Y, Sakamoto N, Kakinuma S, Nakagawa M, Sekine-Osajima Y, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Suda G, Karakama Y, Mishima K, Yamamoto M, Watanabe T, Ueyama M, Funaoka Y, Azuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 1727-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sall4 regulates cell fate decision of fetal hepatic stem/progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterorlogy 136 ページ: 1000-1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enrichment and clonal culture of progenitor cells during mouse postnatal liver development in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterorlogy 137 ページ: 1114-1126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of cell surface molecules on hepatic stem/progenitor cells in mouse fetal liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 51 ページ: 128-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral effects of the interferon-induced protein GBP-1 and its interaction with the hepatitis C virus NS5B protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Itsui Y, Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 1727-1737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sall4 regulates cell fate decision of fetal hepatic stem/progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kakinuma S, et.al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 136 ページ: 1000-1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of cell surface molecules on hepatic stem/progenitor cells in mouse fetal liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et.al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospero-related homeobox 1 and liver receptor homolog 1 coordinately regulate long-term proliferation of murine fetal hepatoblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, Onodera M, Nakauchi H
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 252-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospero-related homeobox 1 and liver receptor homolog 1 coordinately regulate long-term proliferation of murine fetal hepatoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, et.al.
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 252-264
  • 査読あり
• [学会発表] マウス胎生中期肝幹/前駆細胞を用いた細胞移植 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、太田春彦、坂本直哉、渡辺守、中内啓光
  • 学会等名: JDDW 2009 (第13回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] マウス肝細胞移植におけるMatrix Metalloproteinaseの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、渡辺守、中内啓光
  • 学会等名: 第16回肝細胞研究会(シンポジウム/臨床応用をめざした肝細胞研究の展開)
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞表面抗原の網羅的解析と細胞移植 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第95回日本消化器病学会総会(ワークショップ/消化器臓器における幹細胞研究の進歩)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-05-07
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞表面抗原の網羅的解析と細胞移植 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴, 他
  • 学会等名: 第95回日本消化器病学会総会(ワークショップ)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-05-07
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞表面抗原の網羅的解析と細胞移植 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: JDDW 2008(第12回日本肝臓学会大会ワークショップ/肝再生;基礎と臨床のBridge研究)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-18
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞表面抗原の網羅的解析と細胞移植 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼時、他
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] Analysis of cell surface proteins on hepatic stem/ progenitor cells in fetal liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et.al.
  • 学会等名: FASEB summer research conference
  • 発表場所: Snowmass CO USA
  • 年月日: 2008-08-04
• [学会発表] 胎生中期肝幹/前駆細胞表面抗原の解析と細胞移植 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、太田春彦、紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第15回肝細胞研究会(シンポジウム/肝障害と幹細胞~肝修復における幹細胞の役割)
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2008-06-28
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞表面抗原のFACSによる網羅的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、太田春彦、紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山(口演)
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] Flowcytometric analysis of cell surface molecules on mouse fetal hepatic stem/progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kamiya A, Ohta H, Nakauchi H
  • 学会等名: FASEB summer research conference, Liver growth, development and disease
  • 発表場所: Snowmass, CO, USA
• [図書] 幹細胞維持に関わるシグナル伝達-幹細胞の機能とWntシグナル 分子消化器病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 幹細胞を用いた肝再生医療の可能性iPS細胞の産業的応用技術 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 「iPS細胞の産業的応用技術」分著:幹細胞を用いた肝再生医療の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴(山中伸弥編集)
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] TCF/LEF経路を介した肝幹・前駆細胞成熟化の調節機構臨床消化器内科 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] Wnt-TCF/LEF経路による肝幹細胞の分化・増殖調節機構の解析(Liver Forum in Kyoto 第10回学術集会記録集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 出版者: メディカルトリビューン
• [図書] Wnt-TCF/LEF経路による肝幹細胞の分化・増殖調節機構の解析-Liver Forum in Kyoto第10回学術集会記録集 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴(分著)
  • 出版者: メディカルトリビューン