脂質ラフトを標的としたEGCGによる大腸癌予防の研究

• 研究課題/領域番号: 20790490
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 足立 政治 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50467205)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: EGCG / EGFR / p38MAPキナーゼ / 脂質ラフト / 内在化 / 受容体チロシンキナーセ / p38MAPK / セリンリン酸化 / 受容体チロシンキナーゼ / p38 MAPK / internalization / recycle

研究概要

緑茶カテキンの主要成分であるEGCG<(-)-epigallocatechin-3-gallate>は、様々な癌(大腸癌、乳癌、前立腺癌等)の発症を予防することが知られているが、その作用機序の詳細は十分に解明されていない。われわれは今までにEGCG投与により細胞膜lipid raftsの形成が阻害され、EGFRは細胞膜上の活性化の場を失うこと(Adachi S et al., Cancer Res 2007)を報告してきた。さらに、EGCGによりEGFRは細胞膜から細胞質内に内在化し、脱感作されること(Adachi S et al., Carcinogenesis 2008)、このEGCGによるEGFRの内在化はp38MAPキナーゼを介したEGFRのセリン残基(Ser1046/1047)が引き金になっていることを見出した(Adachi S et al., Carcinogenesis 2009)。これらの研究成果はEGCGの大腸癌細胞増殖抑制効果の作用メカニズムを明らかにするものであり、EGCGの臨床応用を図る上で極めて重要な知見であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] HSP90 inhibitors induce down-regulation of EGF receptor via p38 MAPK-mediated phosphorylation at Ser1046/1047 in human pancreatic cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Yamauchi J, Natsume H, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: Oncol Rep 23 ページ: 1709-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase regulates negatively the epidermal growth factor-stimulated colon cancer cell proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kozawa O, Moriwaki H
  • 雑誌名: Int J Oncol 36 ページ: 585-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase limits FGF-2-stimulated VEGF release in osteoblasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsume H, Tokuda H, Adachi S, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Kato K, Minamitani C, Niida S, Mizutani J, Kozawa O, Otsuka T
  • 雑誌名: Bone 46 ページ: 1068-1074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition by minodronate of basic fibroblast growth factor-stimulated vascular endothelial growth factor synthesis in osteoblast-like cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokuda H, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Hanai Y, Takai S, Harada A, Kozawa O
  • 雑誌名: Mol Med Rep 3 ページ: 167-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] p70 S6 kinase limits tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-6 synthesis in osteoblast-like cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minamitani C, Tokuda H, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Yamauchi J, Kato K, Natsume H, Mizutani J, Kozawa O, Otsuka T
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 315 ページ: 195-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of thromboxane A2 in the elevation of soluble CD40 ligand levels in atherosclerotic patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Doi T, Niwa M, Akamatsu S, Tokuda H, Yoshimura S, Ogura S, Iwama T, Kozawa O
  • 雑誌名: Atherosclerosis 209 ページ: 414-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate prevents carbon tetrachloride-induced rat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of the PDGFRbeta and IGF-1R. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Shimizu M, Sakai H, Iwasa J, Kubota M, Adachi S, Osawa Y, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 182 ページ: 159-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roloxifene enhances spontaneous microaggregation of platelets through up-regulation of p44/p42 MAP kinase: a case report. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokuda H, Harada A, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Natsume H, Minamitani C, Mizutani J, Otsuka T, Kozawa O
  • 雑誌名: Osteoporosis Int 21 ページ: 189-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 inhibitors induce down-regulation of EGF receptor via p38 MAP K-mediated phosphorylation at Ser1046/1047 in human pancreatic cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antithrombin III suppresses ADP-induced platelet granule secretion: Inhibition of HSP27 phosphorylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Adachi S, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Kato H, Enomoto Y, Minamitani C, Otsuka T, Tokuda H, Akamatsu S, Iwama T, Kozawa O, Ogura S
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 489 ページ: 62-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate downregulates EGF receptor via its phosphorylation at Ser1046/1047 mediated by p38 MAP kinase in colon cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Shimizu M, Shirakami Y, Yamauchi J, Natsume H, Matsushima-Nishiwaki R, To S, Weinstein IB, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1544-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] αB-crystallin suppresses ADP-induced granule secretion from human platelets. (2009)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Niwa M, Tokuda H, Akamatsu S, Doi T, Kato H, Yoshimura S, Ogura S, Iwama T, Kozawa O
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 2464-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Rho-kinase in TGF-b-stimulated heat shock protein 27 induction in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Natsume H, Mizutani J, Adachi S, Matsushima-Nishiwaki R, Manamitani C, Tokuda H, Kozawa O, Otsuka T
  • 雑誌名: Mol Med Rep 3 ページ: 167-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Level of p38 MAP kinase activation is a biomarker of platelet hyper-aggregation induced by collagen in patients with DM. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanai Y, Adachi S, Yasuda I, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Kato H, Akamatsu S, Ogura S, Kozawa O, Tokuda H
  • 雑誌名: Life Sci 26 ページ: 386-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate suppresses the growth of human hepatocellular carcinoma cells by inhibiting activation of the VEGF/VEGFR axis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Shimizu M, Adachi S, Sakai H, Nakagawa T, Yasuda Y, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 1957-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Rho-kinase in prostaglandin E1-stimulated VEGF synthesis through stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase in osteoblast-like MC3T3-E1 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Tokuda H, Matsushima-Nishiwaki R, Natsume H, Minamitani C, Mizutani J, Otsuka T, Kozawa O
  • 雑誌名: Pro & Other Lipid Med 90 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate attenuates the induction of HSP27 stimulated by sphingosine 1-phosphate via suppression of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Natsume H, Adachi S, Takai S, Tokuda H, Matsushima-Nishiwaki R, Yamauchi J, Kato H, Kato K, Mizutani J, Otsuka T, Kozawa O
  • 雑誌名: Int J Mol Med 24 ページ: 197-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Rho-kinase in tumor necrosis factor-a-induced interleukin-6 release from C6 glioma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Tanabe K, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Iida H, Kozawa O, Dohi S
  • 雑誌名: Neurochem Int 55 ページ: 438-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] 緑茶カテキンの大腸癌細胞増殖抑制の新規メカニズム～脂質ラフトでのEGFR pathwayの阻害～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 足立政治, I. Bernard Weinstein, 森脇久隆
  • 雑誌名: 消化器病学の進歩-原点から未来への情報発信-東京:医学書院 ページ: 404-408
• [雑誌論文] Involvement of Rho-kinase in sphingosine 1-phosphate-stimulated HSP27 induction in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Minamitani C, Otsuka T, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Hanai Y, Mizutani J, Tokuda H, Kozawa O
  • 雑誌名: Int J Mol Med 24 ページ: 77-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAP kinase controls EGF receptor downregulation via phosphorylation at Ser1046/1047. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Natsume H, Yamauchi J, Matsushima-Nishiwaki R, Joe AK, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: Cancer Lett 277 ページ: 108-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus but not cyclosporine A enhances FGF-2-induced VEGF release in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Minamitani C, Natsume H, Mizutani J, Otsuka T, Takeda J, Harada A, Kozawa O, Tokuda H
  • 雑誌名: Int J Mol Med 23 ページ: 267-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitors decrease TGF-<beta>-stimulated VEGF synthesis through stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno M, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Minamitani C, Mizutani J, Otsuka T, Harada A, Adachi S, Kozawa O, Tokuda H
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 77 ページ: 196-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAP kinase controls EGF receptor downregulation via phosphorylation at Ser1046/1047 (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Letters 277 ページ: 108-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate downregulates EGF receptor via its phosphory lation at Ser1046/1047 mediated by p38 MAP kinase in colon cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1544-1552
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAP kinase controls EGF receptor downregulation via phosphorylation at Ser1046/1047 (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Letters 277 ページ: 108-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate reduces platelet-derived growth factor-BB-stimulated interleukin-6 synthesis in osteoblasts: suppression of SAPK/JNK. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Natsume H, Minamitani C, Mizutani J, Otsuka T, Tokuda H, Kozawa O
  • 雑誌名: Mediators Inflamm ページ: 291808-291808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of Rho-kinase in prostaglandin D(2)-induced interleukin-6 synthesis in osteoblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokuda H, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Hanai Y, Adachi S, Minamitani C, Mizutani J, Otsuka T, Kozawa O
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 79 ページ: 41-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Rho-kinase in prostaglandin F(2alpha)-stimulated interleukin-6 synthesis via p38 mitogen-activated protein kinase in osteoblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minamitani C, Otsuka T, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Hanai Y, Mizutani J, Tokuda H, Kozawa O
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 291 ページ: 27-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated heat shock protein 27 represses growth of hepatocellular carcinoma via inhibition of extracellular-signal-regulated kinase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Nishiwaki R, Takai S, Adachi S, Minamitani C, Yasuda E, Noda T, Kato K, Toyoda H, Kaneoka Y, Yamaguchi A, Kumada T, Kozawa O
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 18852-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP27 phosphorylation is correlated with ADP-induced platelet granule secretion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Takai S, Matsushima-Nishiwaki R, Adachi S, Minamitani C, Otsuka T, Tokuda H, Akamatsu S, Doi T, Ogura S, Kozawa O
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 475 ページ: 80-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin Gallate Suppresses Azoxymethane-Induced Colonic Premalignant Lesions in Male C57BL/KsJ-db/db Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Adachi S, Hata K, Hirose Y, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 1 ページ: 298-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin Gallate Causes Internalization of the Epidermal Growth Factor Receptor in human colon cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Nagao T, To S, Joe AK, Shimizu M, Matsushima-Nishiwaki R, Kozawa O, Moriwaki H, Maxfield FR, Weinstein IB
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 1986-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic chalcones and antioxidants from the fruits of Syzygium samarangense (Wax Jambu). (2008)
  • 著者名/発表者名: Simirgiotis MJ, Adachi S, To S, Yang H, Reynertson KA, Basile MJ, Gil RR, Weinstein IB, Kennelly EJ
  • 雑誌名: Food Chemistry 107 ページ: 813-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate causes internalization of the epidermal growth factor receptor in human colon cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et.al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 1986-1993
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ4緑茶カテキンの大腸癌細胞増殖抑制の新規メカニズム～脂質ラフトでのEGFR pathwayの阻害～足立政治 (2008)
  • 著者名/発表者名: I. Bernard Weinstein, 森脇久隆
  • 学会等名: 第94回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-08
• [学会発表] (-)-Epigallocatechin Gallate Induces Phosphorylation of the Epidermal growth factor Receptor via Activation of p38 MAPK in colon cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et.al.
  • 学会等名: American Association of Cancer Research 2008
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2008-04-13
• [学会発表] (-)-Epigallocatechin Gallate Induces phosphorylation of Epidermal growth factor receptor via activation of p38 MAPK in colon cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, To S, Shimizu M, Moriwaki H, Weinstein IB
  • 学会等名: 99th AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego
• [図書] 緑茶カテキンの大腸癌細胞増殖抑制の新規メカニズム～脂質ラフトでのEGFR pathwayの阻害～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 足立政治, ほか
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院