難治性白血病マウスモデルの構築と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20790669
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 合山 進 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (80431849)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 白血病 / モデルマウス / 新規治療法 / Evi-1 / 難治性白血病 / マウス白血病モデル / Pten / Akt / mTorシグナル伝達経路 / 分子標的療法 / 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / MLL / Pbxl / ヒストンメチル化酵素

研究概要

本研究では、難治性白血病遺伝子Evi-1を骨髄細胞に導入し、半固形培地上で長期間の培養を可能とする実験系(colony replating assay)を確立した。この実験系を駆使して、MLL転座型融合遺伝子によりEvi-1が活性化されること、Evi-1がPbx1およびAkt/mTorシグナル経路を活性化すること、Evi-1がヒストンメチル化酵素やポリコーム複合体と結合することを見出した。さらに、これらの因子の機能を阻害することにより、Evi-1高発現白血病細胞のコロニー形成能が低下することを明らかにした。これらの結果は、難治性白血病に対する新規分子標的療法開発のための基盤となる貴重な成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] EVI-1 interacts with histone methyltransferases SUV39H1 and G9a for transcriptional repression and bone marrow immortalization. (2010)
  • 著者名/発表者名: 合山進, 仁田英理子, 吉野哲也, 賀古真一, 渡辺-大河内直子, 島辺宗健, 今井陽一, 高橋孝喜, 黒川峰夫
  • 雑誌名: Leukemia 24(1) ページ: 81-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] 正常および白血病幹細胞におけるEvi-1の機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 合山進、黒川峰夫
  • 雑誌名: Annual review血液 ページ: 22-28
• [雑誌論文] EVI-1 interacts with histone methyltransferases SUV39H1 and G9a for transcriptional repression and bone marrow immortalization (2010)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Nitta E, Yoshino T, Kako S, Watanabe-Okochi N, Shimabe M, Imai Y, Takahashi K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 24(1) ページ: 81-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] 正常および白血病幹細胞におけるEvi-1の機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 合山進、黒川峰夫
  • 雑誌名: Annual Review 血液 ページ: 22-28
• [雑誌論文] Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: 島辺宗健, 合山進, 渡辺-大河内直子, 吉見昭英, 市川幹, 今井陽一, 黒川峰夫
  • 雑誌名: Oncogene 28(49) ページ: 4364-4374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenetic significance of ecotropic viral integration site-1 in hematological malignancies. (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進, 黒川峰夫
  • 雑誌名: Cancer Science 100(6) ページ: 990-995
  • NAID: 10025146207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 雑誌名: Trends in Hematological Malignancies 1(2) ページ: 70-73
• [雑誌論文] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進、黒川峰夫
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 58(3) ページ: 354-360
  • NAID: 40019064494
• [雑誌論文] Pathogenetic significance of ecotropic viral integration site-1 in hematological malignancies (2009)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science 100(6) ページ: 990-995
  • NAID: 10025146207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimabe M, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoshimi A, Ichikawa M, Imai Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Oncogene 28(49) ページ: 4364-4374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進, 山本豪, 島辺宗健, 佐藤智彦, 市川幹, 小川誠司, 千葉滋, 黒川峰夫
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 3(2) ページ: 207-220
  • NAID: 40019064494
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転写因子と血液疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進、黒川峰夫
  • 雑誌名: BioClinica 23(12) ページ: 19-25
• [雑誌論文] Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Yamamoto G, Shimabe M, Sato T, Ichikawa M, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cell Stem. Cell 3(2) ページ: 207-220
  • NAID: 40019064494
  • 査読あり
• [学会発表] EVI1 Represses PTEN Transcription and Activates AKT/mTOR Through Interaction with Polycomb Repressor complexes (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀, 渡辺-大河内直子, 合山進, 南谷泰仁, 仁田英里子, 荒井俊也, 佐藤智彦, 島辺宗健, 中川正宏, 今井陽一, 北村俊雄, 黒川峰夫
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] EVI1はポリコーム群を介してPTENの転写抑制しAKT/mTORシグナルを活性化する (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀, 渡辺-大河内直子, 合山進, 南谷泰仁, 仁田英里子, 荒井俊也, 佐藤智彦, 島辺宗健, 中川正宏, 今井陽一, 北村俊雄, 黒川峰夫
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 難治性白血病遺伝子Evi-1の分子生物的機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進、佐藤智彦、荒井俊也、島辺宗健、黒川峰夫
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 第5回麒麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 第5回麟麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 第7回先端血液学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-13
• [学会発表] Function of Evi-1 as a leukemia-related transcription factor (2009)
  • 著者名/発表者名: 合山進, 島辺宗健, 黒川峰夫
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Workshop
  • 発表場所: Hawaii, U.S.A.
• [学会発表] Evi-1 Is a Direct Target of MLL Oncoproteins in Hematopoietic Stem Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Goyama S, Shimabe M, Ichikawa M, Imai Y, Takahashi T, Hangaishi A, Kurokawa M.
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Evi-1 Interacts with Histone Methyltransferases for Transcription Repression and Bone. Marrow Transformation (2008)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Nitta E, Shimabe M, Yoshino T, Kako S, Ichikawa M, Imai Y, Takahashi T, Hangaishi A, Kurokawa M
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-08
• [学会発表] Pbx-1 Is a Direct Target of Evi-1 in Hematopoietic Stem/Progenitors and Leukemic Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimabe M, Goyama S, Ichikawa M, Imai Y, Takahashi T, Hangaishi A, Kurokawa M.
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Regulation of hematopoietic stem cell activity and leukemogenesis by AML1 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西本菜穂子、市川幹、中川正弘、合山進、高橋強志、今井陽一、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Evi-1 up-regulates transcription of the PBX-1 gene in hematopoietic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 島辺宗健、合山進、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Evi-1 is up-regulated by MLL oncoproteins selectively in hematopoietic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒井俊也、合山進、島辺宗健、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Functional and physical interaction between oncogenic transcriptional factor Evi-1 and histone methyltransferases. (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進、仁田英理子、島辺宗健、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 白血病標的遺伝子Evi-1によるヒストンメチル化修飾を介した転写制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進、仁田英理子、島辺宗健、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 白血病標的遺伝子Evi-1によるPBX-1の発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 島辺宗健、合山進、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] MLL融合遺伝子によるEvi-1の発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒井俊也、合山進、島辺宗健、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 白血病標的遺伝子Evi-1によるヒストンメチル化修飾を介した転写制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進、仁田英里子、島辺宗健、吉野哲也、市川幹、今井陽一、高橋強志、黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 白血病標的遺伝子Evi-1によるPBX-1の発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 島辺宗健、合山進、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] MLL融合遺伝子によるEvi-1の発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒井俊也、合山進、島辺宗健、市川幹、今井陽一、高橋強志、半下石明、黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] Evi-1 Interacts with Histone Methyltransferases for Transcription Repression and Bone Marrow Transformation. (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進, 仁田英理子, 島辺宗健, 吉野哲也, 賀古真一, 市川幹, 今井陽一, 高橋強志, 半下石明, 黒川峰夫
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting.
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Evi-1 Is a Direct Target of MLL Oncoproteins in Hematopoietic Stem Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒井俊也, 合山進, 島辺宗健, 市川幹, 今井陽一, 高橋強志, 半下石明, 黒川峰夫
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting.
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Pbx-1 Is a Direct Target of Evi-1 in Hematopoietic Stem/Progenitors and Leukemic Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 島辺宗健, 合山進, 市川幹, 今井陽一, 高橋強志, 半下石明, 黒川峰夫
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annnual Meeting.
  • 発表場所: Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Evi-1による胎生期造血の制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤智彦, 合山進, 黒川峰夫
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Evi-1によるヒストンメチル化修飾異常を介した白血病発症機構. (2008)
  • 著者名/発表者名: 合山進、黒川峰夫
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会学術総会
  • 発表場所: 東京