抗CCR4抗体の抗腫瘍効果増強を目的とした併用療法確立のための基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 20790680
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 石田 高司 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80405183)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: CCR4 / 抗体療法 / lymphoma / ADCC / NOGマウス / 成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)

研究概要

ヒト体内でのADCCはヒト免疫担当細胞をエフェクターとしておこるが、マウス体内においてはマウス免疫担当細胞をエフェクターとしておこる。故に、抗CCR4抗体を含む免疫療法のマウスinvivoでの抗腫瘍効果が、そのままヒトでの抗腫瘍効果を直接的に反映しないのが、これまでの限界であった。研究者はNOGマウス及び患者由来のATL腫瘍細胞を用いて、ヒトautologous免疫担当細胞移入ATL/NOGマウスモデルを確立し、低フコースADCC増強抗体であるキメラ型抗CCR4抗体の誘導するヒトADCCを、マウスinvivoで再現するモデルを確立した。本モデルにおいて、ADCCの各エフェクター細胞分画を除去し、抗腫瘍効果を評価することで、各エフェクター細胞分画のヒトADCCへの寄与の程度を解析することが可能となった。ヒトautologousADCCによる抗腫瘍効果をマウスinvivoで評価するシステムは、今回申請者らが世界で初めて報告したものである。本モデルは抗CCR4抗体をはじめADCCを主たる作用機序とする抗体薬の併用療法を含む前臨床研究に重大な貢献をすると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Defucosylated humanized anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 as a novel immunotherapeutic agent for adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Ishida T, Utsunomiya A, Inagaki A, Yano H, Komatsu H, lida S, Imada K, Uchiyama T, Akinaga S, Shi tara K, Ueda R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 16 ページ: 1520-1531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of KW-0761, a Defucosylated Humanized Anti-CCR4 Antibody, in Relapsed Patients with Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma and Peripheral T-Cell Lymphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Utsunomiya A, Tobinai K, Tsukasaki K, Uike N, Uozumi K, Yamaguchi K, Yamada Y.Hanada S, Tamura K, Nakamura S, Inagaki H, Ohshima K, Kiyoi H, Ishida T, Matsushima K, Akinaga S, Ogura M, Tomonaga M, Ueda R.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 28 ページ: 1591-1598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody exerts potent ADCC against primary ATLL Cells mediated by autologous human immune cells in NOD/Shi-scid, IL-2Rgamma(null) mice in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ishida T, Utsunomiya A, Sato F, Mori F, Yano H, Inagaki A, Suzuki S, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Iida S, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 4782-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Asn505 mutation of c-MPL gene, which causes familial essential thrombocythemia, induces autonomous homodimerization of the c-Mpl protein due to strong amino acid polarity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Komatsu H, Iida S, Yano H, Kusumoto S, Inagaki A, Mori F, Ri M, Ito A, Wakita A, Ishida T, Nitta M, Ueda R.
  • 雑誌名: Blood 114 ページ: 3325-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the ULBP ligands for NKG2D by B-NHL cells plays an important role in determining their susceptibility to rituximab-induced ADCC. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inagaki A, Ishida T, Yano H, Ishii T, Kusumoto S, Ito A, Ri M, Mori F, Ding J, Komatsu H, Iida S, Ueda R.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 125 ページ: 212-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib-induced apoptosis in mature T-cell lymphoma cells partially depends on upregulation of Noxa and functional repression of Mcl-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ri M, Iida S, Ishida T, Ito A, Yano H, Inagaki A, Ding J, Kusumoto S, Komatsu H, Utsunomiya A, Ueda R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 341-8
  • NAID: 10025142727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody exercises potent ADCC-mediated antitumor effect in the novel tumor-bearing humanized NOD/Shi-scid, IL-2Rgamma(null) mouse model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ishida T, Yano H, Inagaki A, Suzuki S, Sato F, Takino H, Mori F, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Iida S, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 58 ページ: 1195-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody exerts potent ADCC against primary ATLL Cells mediated by autologous human immune cells in NOD/Shi-scid, IL-2 Rgamma(null) mice in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ishida T, Utsunomiya A, Sato F, Mori F, Yano H, Inagaki A, Suzuki S, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, lida S, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 4782-4791
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Asn505 mutation of c-MPL gene, which causes familial essential thrombocythemia, induces autonomous homodimerization of the c-Mpl protein due to strong amino acid polarity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Komatsu H, lida S, Yano H, Kusumoto S, Inagaki A, Mori F, Ri M, Ito A, Wakita A, Ishida T, Nitta M, Ueda R.
  • 雑誌名: Blood. 114 ページ: 3325-3328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the ULBP ligands for NKG2D by B-NHL cells plays an important role in determining their susceptibility to rituximab-induced ADCC (2009)
  • 著者名/発表者名: Inagaki A, Ishida T, et.al.
  • 雑誌名: Int J Cancer (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of carboxylesterase-2 results in enhanced efficacy of topoisomerase I inhibitor, irinotecan (CPT-11), for multiple myeloma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Kayukawa S, Iida S, Nakagawa C, Oguri T, Sanda T, Ding J, Mori F, Ito A, Ri M, Inagaki A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Inagaki H, Suzuki A, Ueda R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 2309-14
  • NAID: 10024013572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of antitumour activity of defucosylated chimeric anti-CCR4 monoclonal antibody in SCID mouse model of adult T-cell leukaemia/lymphoma using G-CSF. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Ishida T, Imada K, Sakai T, Ishii T, Inagaki A, Iida S, Uchiyama T, Ueda R.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 140 ページ: 586-9
• [雑誌論文] Augmentation of antitumour activity of defucosylated chimeric anti-CCR4 monocl onal antibody in SOD mouse model of adult T-cell leukaemia/lymphoma using G-CSF (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Ishida T, et.al.
  • 雑誌名: Br J Haematol 140 ページ: 586-589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of carboxylesterase-2 results in enhanced efficacy of topoisomera se I inhibitor, irinotecan (CPT-11), for multiple myeloma (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Ishida T, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2309-2314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody exercises potent ADCC-mediated an titumor effect in the novel tumor-bearing humanized NOD/Shi-scid, IL-2Rgamma(null)mouse model (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ishida T, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib-induced apoptosis in mature T-cell lymphoma cells partially depends on upregulation of Noxa and functional repression of Mcl-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ri M, Ishida T, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Sci (Epub ahead of print)
  • NAID: 10025142727
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Significance of Serum TARC/CCL17 in ATLL Patients : High TARC/CCL17 Level Is a Significant Unfavorable Prognostic Factor (2008)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Inagaki, Takashi Ishida, et.al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50th Annual Meeting And Exposition, SAN FRANCISCO CA, MOSCONE CENTER
  • 発表場所: SAN FRANCISCO
  • 年月日: 2008-12-08
• [図書] 抗体による癌の治療抗体実験マニュアル (2008)
  • 著者名/発表者名: 高津聖志、三宅健介、山元弘、瀧伸介編集
  • 総ページ数: 257
  • 出版者: 羊土社