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川崎病急性期における血管内皮細胞の病原関連分子パターンの解析

研究課題

研究課題/領域番号 20790721
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 小児科学
研究機関富山大学

研究代表者

廣野 恵一  富山大学, 附属病院周産母子センター, 助教 (80456384)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2008年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワード川崎病 / 冠動脈病変(CAL) / 免疫グロブリン大量療法(IVIG) / Pathogen Associated Molecular Pattern(PAMP) / インフリキシマブ / 血管炎 / サイトカイン
研究概要

【背景】
川崎病は小中動脈を中心とした全身の血管炎であり、特に冠動脈が傷害される。免疫グロブリン大量療法(IVIG)は、最も有効な川崎病の治療法であり、冠動脈病変(CAL)の合併率を減少させたが、冠動脈病変は川崎病を発症した10%に認められ、15%はIVIGに抵抗性の難治の川崎病であり、新たな治療法の確立が望まれている。
川崎病急性期には様々なサイトカインの活性化が報告され、なかでも炎症性サイトカインであるTumor necrosis factor-alpha(TNF-α)は発症早期に高値を示し、炎症機転の中心的な役割を果たすと考えられている。一方、川崎病は、自然免疫の爆発的な活動を特徴とし、中でも、Pathogen Associated Molecular Pattern(PAMP)の一つであるMRP8/MRP14やS100A12は、血管内皮細胞のパターン認識受容体により認識され、シグナル経路から、様々な炎症性サイトカインを誘導し、川崎病では、冠動脈病変を含めた血管炎の重要なマーカーであることを我々は明らかにしてきた。
インフリキシマブはTNF-αモノクローナル抗体であり、TNF-αを介して引き起こされる慢性関節リウマチやクローン病といった炎症性疾患において、有効な治療薬であることが報告されてきている。近年、川崎病においても、IVIG無効、メチルプレドニンパルス療法(IVMP)の患者に対するインフリキシマブの投与例の報告が散見されてきている。
今回、我々は、IVIG無効、IVMP無効の難治川崎病において、インフリキシマブを投与し、炎症性サイトカインとDAMPの動態の解析を行い、インフリキシマブの血管炎に対する作用機序を明らかにした。
【方法】
対象は、平成15年から平成18年に発症した11人の川崎病患者(男6人、5人)で、年齢は3ヶ月から7歳5ヶ月(中央値3.8歳)であった。対象の患者は、すべて診断基準を満たし、IVIG 療法またはIVMP療法が無効であった。インフリキシマブ投与前後の血液を採取し、ELISA法を用いて、soluble TNF-α receptor(sTNFR)、interleukin(IL)-6、vascular endothelial growth factor (VEGF)、myeloid-related protein (MRP) 8/MRP14、S100A12、soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE)の動態を検討した。また健常群33例および川崎病IVIG反応群18例とIVIG不応群14例についても動態を解析し、インフリキシマブ投与群と比較検討を行った。
【結果】
インフリキシマブ投与例11例中8例が、投与後に臨床症状の改善が認められた。3例はインフリキシマブ投与後も臨床症状が改善せず、炎症反応が遷延し、IVMPの再投与およびサイクロフォスファマイドの投与を余儀なくされた。11例中4例において、冠動脈病変を認めたが、インフリキシマブ投与前より冠動脈病変が認められていた。
IVIG反応群ではIVIG投与前において、STNFR、IL-6、VEGF、 MRP8/MRP14、S100A12は健常群との比較では有意に高値であったが、IVIG投与後に有意に低下した。IVIG不応群ではIVIG投与前後において、STNFR、IL-6、VEGF、 MRP8/MRP14、S100A12は有意に高値を示し続けた。インフリキシマブ投与例ではSTNFR、IL-6はインフリキシマブ投与前に有意に高値を示し、投与後に低下したが、MRP8/MRP14およびS100A12はむしろインフリキシマブ投与後に増加し、VEGFは変化なく高値を示し続けた。
【総括】
本研究により、インフリキシマブは難治川崎病における有効な治療法のひとつであることが示された。またインフリキシマブ治療によりMRP8/MRP14やS100A12といったPAMPおよびVEGFが抑制されなかったことは、全身の炎症機転はインフリキシマブにより抑制されても、局所の血管炎は抑制されないことが示唆され、冠動脈病変の悪化を十分に阻止できない可能性が示された。そのため、難治川崎病においては、インフリキシマブを早期投与することで、単球・マクロファージの活性化を抑え、血管炎の進展を防止することが望ましいと思われた。

報告書

(3件)
  • 2009 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (12件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] The efficacy of infliximab treatment and dynamic changes of inflammatory cytokines in patients with refractory Kawasaki disease.2009

    • 著者名/発表者名
      Hirono K, Saito K, Ichida F, Saji T, et. al.
    • 雑誌名

      Peditaric Res 65

      ページ: 696-701

    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Absence of Parvoviral Genomes in Endothelial Cells of Kawasaki Disease Patients With Coronary Artery Lesions.2009

    • 著者名/発表者名
      Bowles NE, Hirono K, Yu X, Ichida F
    • 雑誌名

      Pediatr Infect Dis J 28

      ページ: 345-345

    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 『川崎病のすべて』インフリキシマブ療法2009

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、市田蕗子, 石井正浩, 他
    • 雑誌名

      アクチュアル小児科

      ページ: 112-115

    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Infliximab reduce the cytokine-mediated inflammation but does not suppre ss cellular infiltration of the vessel wall in refractory Kawasaki disease.2009

    • 著者名/発表者名
      Hirono K., et al.
    • 雑誌名

      Pediatr Res 65

      ページ: 696-701

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Parvoviral Genomes are not present in endothelial cells of Kawasaki disease patients who develop coronary artery lesions.2009

    • 著者名/発表者名
      Neil E.B., Hirono K., et al.
    • 雑誌名

      Pediatr Infect Dis J 28

      ページ: 345-345

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Infliximab reduce the cytokine-mediated inflammation but does not suppress cellular infiltration of the vessel wall in refractory Kawasaki disease2009

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一
    • 雑誌名

      Pediatric Research 65(in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Cyclosporin improves coronary artery lesions and inflammation via down regulation of calcineurin-NFAT signaling in refractory Kawasaki disease2010

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一, 他
    • 学会等名
      第76回日本循環器学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2010-03-06
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] シクロスポリンAを投与した難治性川崎病3症例におけるサイトカインの検討2009

    • 著者名/発表者名
      斎藤和由、廣野恵一、伊吹圭二郎、小澤綾佳、渡辺一洋、上勢敬一郎、市田蕗子、宮脇利男
    • 学会等名
      第29回日本川崎病学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2009-10-17
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書 2009 研究成果報告書
  • [学会発表] S100 Proteins Could Not Be Suppressed By Infliximab Treatment In Refractory Kawasaki Disease.2009

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Hirono, Yasushi Kemmotsu, Toho, Kazuyoshi Saito, Keijirou Ibuki, Hirokazu Kanegane, Fukiko Ichida, Tsutomu Saji, Toshio Miyawaki
    • 学会等名
      American Heart Association, Basic Cardiovascular Sciences Conference.
    • 発表場所
      Las Vegas. USA
    • 年月日
      2009-07-20
    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [学会発表] S100 Proteins could not be suppressed by infliximab treatment in refractory Kawasaki disease2009

    • 著者名/発表者名
      Hirono K., et al
    • 学会等名
      American Heart Association, Basic Cardiovascular Sciences Conference. 2009
    • 発表場所
      米国、ラスベカス
    • 年月日
      2009-07-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 北陸地区の川崎病急性期治療の現状2009

    • 著者名/発表者名
      中村常之、秋田千里、太田邦雄、廣野恵一、田村知史、西尾夏人、畑崎喜芳、上勢敬一郎、西田公一、石原靖紀、酒詰忍
    • 学会等名
      北陸地区の川崎病急性期治療の現状・学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2009-07-15
    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [学会発表] 北陸地区の川崎病急性期治療の現状2009

    • 著者名/発表者名
      中村常之, 廣野恵一, 他
    • 学会等名
      第45回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2009-07-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 難治性川崎病に対してシクロスポリンAが奏効した3症例2009

    • 著者名/発表者名
      齋藤和由、伊吹圭二郎、小澤綾佳、渡辺一洋、廣野恵一、上勢敬一郎、金兼弘和、市田蕗子、宮脇利男
    • 学会等名
      第23回日本小児科学会富山地方会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2009-06-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書 2009 研究成果報告書
  • [学会発表] S100 proteins could not be suppressed by infliximab treatment in refractory Kawasaki disease.2009

    • 著者名/発表者名
      Kazuyoshi Saito, Keiichi Hirono, Keijirou Ibuki, Hirokazu Kanegane, Fukiko Ichida, Toshio Miyawaki
    • 学会等名
      5th World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery.
    • 発表場所
      Cairns, Australia
    • 年月日
      2009-06-22
    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [学会発表] S100 proteins could not be suppressed by infliximab treatment in refractory Kawasaki disease2009

    • 著者名/発表者名
      Saito K., Hirono K., et al
    • 学会等名
      5^<th> World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery
    • 発表場所
      オーストラリア、ケアンズ
    • 年月日
      2009-06-22
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] インフリキシマブ治療を行った難治性川崎病におけるサイトカインの動態2008

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一
    • 学会等名
      日本川崎病研究会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2008-10-17
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] The efficacy of infliximab treatment and dynamic changes of inflammatory cytokines in patients with refractory Kawasaki disease.2008

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Hirono, Kazuyoshi Saito, Sayaka Watanbe, Osamu Higuchi, Keijirou Ibuki, Keiichirou Uese, Fukiko Ichida, Hirokazu Kanegane, Toshio Miyawaki, Yasushi Kennmotsu, Tsutomu Saji
    • 学会等名
      The 4th International Kawasaki Disease Symposium
    • 発表場所
      Taipei
    • 年月日
      2008-04-11
    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [学会発表] Reverse Kinetics of Circulating Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products (sRAGE) and its Ligand S100A12 in Acute Kawasaki Disease.2008

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Hirono, Helmut Wittkowski, Thomas Vogl, Keijirou Ibuki, Kazuyoshi Saito, Keiichiro Uese, Fukiko Ichida, Toshio Miyawaki
    • 学会等名
      The 57th American College of Cardiology
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      2008-03-31
    • 関連する報告書
      2009 研究成果報告書
  • [図書] アクチュアル小児科診療「川崎病のすべて」インフリキシマブ療法2009

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一、市田蕗子
    • 出版者
      中山書店
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] アクチュアル小児科診療川崎病のすベて

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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