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胆汁うっ滞肝における胆汁酸トランスポーターの発現解析と肝細胞増殖因子による制御

研究課題

研究課題/領域番号 20790726
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 小児科学
研究機関大阪大学

研究代表者

別所 一彦  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80423169)

研究期間 (年度) 2008 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード胆汁うっ滞 / 胆汁酸トランスポーター / 核内受容体 / 胆管結紮 / パラビオーシス / 肝再生 / 胆道閉鎖症 / 肝細胞増殖因子
研究概要

計画書に記載した方法を用いてパラビオーシス片側胆管結紮モデルマウスを作製し、胆管結紮施行6日、1、3ヶ月後の胆管結紮側マウス非結紮側マウスの血液・肝組織をそれぞれ採取して解析を行った。パラビオーシス作成後、片側マウスに対し開腹・総胆管剥離のみを行った後に閉腹したマウスをコントロールとして用いた。
血漿AST・ALT値は胆管結紮3ヶ月までコントロールマウスの2~3倍高値を推移し肝障害の持続が示唆された。またAST・ALT値ともに結紮側と対側マウスで差はなく、両マウスで循環が共有されていることが確かめられた。一方で血漿総胆汁酸および総ビリルビン、直接ビリルビン値は胆管結紮マウスの右心房血のみで上昇しており、対側マウスの右心房血では上昇は認めなかった。胆管結紮によって結紮マウスの循環血中に逆流したこれらの物質が、対側マウスの肝細胞により排出された可能性が示唆された。これらの物質の肝細胞における代謝を解析するため、胆汁酸取り込みを担うNTCP、排泄を担うBSEP, MRP2、カナル側への逆排出を担うMRP4, MRP3の遺伝子発現を調べたところ、胆管結紮マウスではNTCPの減少、MRP4, MRP3の発現上昇を認め、一方で対側マウスの肝組織ではNTCPの発現上昇を認めた。またこれらのトランスポーターの発現を司るFXR, PXR, CARの発現を調べたところ、胆管結紮マウスでPXRが発現上昇し対側マウスでFXRの上昇を認めた。さらに興味深いことに、胆管結紮1ヶ月後には著明だった胆管結紮肝における肝細胞壊死および偽胆管の増生が結紮3ヶ月後には消失しほぼ正常の構築を回復していた。
胆管結紮肝における胆汁酸代謝を非結紮マウス肝が代償した結果、胆管結紮肝において肝再生が促された可能性が示唆され、この分子機構を解明することは胆汁うっ滞肝における肝再生機構を明らかにする上で重要であると考えられた。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Increased type 3 iodothyronine deiodinase activity in a regrown hepatic hemangioma with consumptive hypothyroidism.2009

    • 著者名/発表者名
      Bessho K, Etani Y, Ichimori H, Miyoshi Y, Namba N, Yoneda A, Ooue T, Chihara T, Morii E, Aoki T, Murakami M, Mushiake S, Ozono K
    • 雑誌名

      European Journal of Pediatrics 169

      ページ: 215-212

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased type 3 iodothyronine deiodinase activity in a relapsed hemangioma following treatment for diffuse infantile hepatic hemangiomas with consumptive hypothyroidism

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiko Bessho, et.al.
    • 雑誌名

      Journal of European Pediatrics (投稿中)(確定)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Alagille症候群における高コレステロール血症に関する検討2009

    • 著者名/発表者名
      清原由起、別所一彦、村上真理、橘真紀子長谷川泰浩、山田寛之、三善陽子、虫明聡太郎
    • 学会等名
      日本小児肝臓研究会
    • 発表場所
      中野サンプラザ
    • 年月日
      2009-07-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Three Pediatric Patients with Fever-induced Recurrent Severe Hypertra nsaminasemia and Coagulopathv with Transient Hepatic Steatosis2008

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiko Bessho, et.al.
    • 学会等名
      World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
    • 発表場所
      Iguassu Falls, Brazil
    • 年月日
      2008-08-19
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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