小児難治性ネフローゼ症候群に対するリツキシマブ療法の作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20790762
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立成育医療センター(研究所)
• 研究代表者: 中山 真紀子 国立成育医療センター(研究所), 腎臓科, 客員臨床研究員 (80469999)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 小児難治性ネフローゼ / リツキシマブ / B細胞

研究概要

近年、小児難治性ネフローゼ症候群に対するリツキシマブ(抗CD20モノクローナル抗体)の有効性が報告されているが、その作用機序は不明である。本研究では、これまで注目されていなかったB細胞の関与という新たな視点からネフローゼ症候群の病因・病態を解明することを目的とする。
小児期発症の難治性ネフローゼ症候群12症例に対して、リツキシマブ療法として375mg/m^2の単回投与法を行うパイロット研究を行った。その結果、リツキシマブ投与前6ヶ月間と比較して、投与後6ヶ月間では有意に再発頻度やステロイド投与量を減少させることができ、ステロイド中止期間も有意に長かった。一方で12例中9症例が平均129日後の時点で、末梢血B細胞数の回復とともに再発を認め、追加投与を必要とした。これまでに報告された375mg/m^2/回(最大投与量500mg/回)4回投与症例と、末梢血B細胞枯渇期間及び再発までの期間を比較したところ、いずれも1回投与群が有意に短かった。本研究の結果から、難治性ネフローゼ症候群患者に対するリツキシマブ療法は有効であるが、1回投与法は有効性の面で不十分と思われること、ネフローゼ症候群の発症及び再発にB細胞が重要な役割を担っている可能性が高いことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] HNF1B alterations associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Ito S, Sato H, Emi M, Nakanishi K, Tsuchiya S, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 25 ページ: 1073-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Alport syndrome in a young woman caused by a t(X;1)(q22. 3;p36. 32) balanced translocation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Nozu K, Kamei K, Nakayama M, Ito S, Matsuoka K, Ogata T, Kaito H, Nakanishi K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF1B alterations associated with congenital anomalies of the kidneyand urinary tract (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakavama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Ito S, Sato H, Emi M, Nakanishi K, Tsuchiya S, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 25(6) ページ: 1073-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Alport syndrome in a young woman caused by a t(X ; 1)(q22.3 ; p36.32) balanced translocation (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Nozu K, Kamei K, Nakavama M, Ito S, Matsuoka K, Ogata T, Kaito H, Nakanishi K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single dose of rituximab for refractory steroid-dependent nephrotic syndrome in children. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Ito S, Nozu K, Fujinaga S, Nakayama M, Sako M, Saito M, Yoneko M, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 24 ページ: 1321-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic podocyte lineage reveals progressive podocytopenia with parietal cell hyperplasia in a murine model of cellular/collapsingfocal segmental glomerulosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Matsusaka T, Nakayama M, Asano T, Watanabe T, Ichikawa I, Nagata M.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 174 ページ: 1675-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single dose of rituximab for refractory steroid-dependent nephrotic syndrome in children. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Ito S, Nozu K, Fujinaga S, Nakayama M, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 24(7) ページ: 1321-1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic podocyte lineage reveals progressive podocytopenia with parietalcell hyperplasia in a murine model of cellular/collapsing focal segmental glomerulosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Matsusaka T, Nakavama M, Asano T, Watanabe T, Ichikawa I, Nagata M.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 174(5) ページ: 1675-1682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single dose rituximab for refractory steroid-dependent nephrotic syndrome in children (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Ito S, Nozu K, Fujinaga S, Nakavama M, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] メサンギウム領域にC1qが沈着した腎低形成の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩城拓磨, 大橋育子, 阿部多恵, 伊地知園子, 小西行彦, 岩瀬孝志, 難波正則, 西田智子, 今井正, 磯部健一, 伊藤進, 中山真紀子, 長田道夫
  • 学会等名: 第4 4回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] 免疫抑制療法に効果がなく遺伝子検査より診断したWT1異常症の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史, 岡政史, 酒井菜那, 佐藤忠司, 濱崎雄平, 青木茂久, 久野敏, 中山真紀子, 亀井宏一, 飯島一誠
  • 学会等名: 第44回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] リツキシマブ療法を施行したステロイド抵抗性ネフローゼの臨床的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 伊藤秀一, 貝藤裕史, 佐古まゆみ, 中山真紀子, 大塚泰史, 松村英樹, 服部元史, 飯島一誠
  • 学会等名: 第44回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] メサンギウム領域にC1qが沈着した腎低形成の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩城拓磨, 大橋育子, 阿部多恵, 伊地知園子, 小西行彦, 岩瀬孝志, 難波正則, 西田智子, 今井正, 磯部健一, 伊藤進, 中山真紀子, 長田道夫
  • 学会等名: 第44回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] リツキシマブ療法を施行したステロイド抵抗性ネフローゼの臨床的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 伊藤秀一, 貝藤裕史, 佐古まゆみ, 中山真紀子, 大塚泰史, 松村英樹, 服部元史, 飯島一誠
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] Treatment of Refractory Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome with a Single Dose of Rituxi mab, a Multicenter Prospective Study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Nozu K, Ito S, Fujinaga S, Nakayama M, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] TCF2 Mu tation in Patients with Congenital Anoma lies of the Kidney and Urinary Tract (C AKUT). (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Sato H, Emi M, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrolog y 2008 Annual Meeting
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Treatment of Refractory Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome with a Single Dose of Rituximab, a Multicenter Prospective Study (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Nozu K, Ito S, Fujinaga S, Nakavama M, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] TCF2 Mutation in Patients with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract(CAKUT) (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Sato H, Emi M, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] ステロイドは血清シスタチンCを増加させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 先天性腎尿路奇形におけるTCF2遺伝子異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子, 後藤由紀, 亀井宏一, 野津寛大, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] ステロイドは血清シスタチンCを増加させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一,笠原克明,白川利彦,寺町昌史,中山真紀子,鈴木輝明,飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 先天性腎尿路奇形におけるTCF2遺伝子異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子,後藤由紀,亀井宏一,野津寛大,飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 小児慢性腎不全患者におけるQOL評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子, 柴田玲子, 伊藤雄平, 本田雅敬, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 小児慢性腎不全患者におけるQOL評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子,柴田玲子,伊藤雄平,本田雅敬,飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 小児におけるイヌリンクリアランスの試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 採尿を必要としないイヌリンクリアランス(血漿法)の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 小児におけるイヌリンクリアランスの試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一,笠原克明,白川利彦,寺町昌史,中山真紀子,鈴木輝明,飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 採尿を必要としないイヌリンクリアランス(血漿法)の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一,笠原克明,白川利彦,寺町昌史,中山真紀子,鈴木輝明,飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 常染色体劣性多発性嚢胞腎で生体肝腎同時移植を行った4歳女児例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 寺町昌史, 笠原克明, 白川利彦, 中山真紀子, 鈴木輝明, 土田聡子, 石倉健司, 飯島一誠, 松井陽
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 年月日: 2008-04-25
• [学会発表] 常染色体劣性多発性嚢胞腎で生体肝腎同時移植を行った4歳女児例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一,寺町昌史,笠原克明,白川利彦,中山真紀子,鈴木輝明,土田聡子,石倉健司,飯島一誠,松井陽
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-25
• [図書] TCF2遺伝子異常と先天性腎尿路奇形Annual Review腎臓 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子、野津寛大、飯島一誠
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Annual Review腎臓2010(小児科領域TCF2遺伝子異常と先天性腎尿路奇形) (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子、野津寛大、飯島一誠
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社