心臓腱索に特異的発現の見られる血管新生抑制因子テノモジュリンの機能解析

• 研究課題/領域番号: 20790997
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 木村 成卓 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (90348657)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 心臓弁膜症 / 血管新生 / 結合組織

研究概要

腱組織から抽出されたテノモジュリンという膜貫通蛋白質に注目し、腱索断裂発症にいたるメカニズムを解析した。昨年度までの研究成果から、(1)胎生14.5日からテノモジュリンの発現が確認され、発現は腱索に特異的であった。(2)正常ヒト腱索において、テノモジュリンは内皮下のエラスチンが豊富な層に同心円状に発現していた。ヒト腱索断裂症例において、テノモジュリンの発現は断裂部に一致し減少していた。(3)腱索間質細胞培養上清にはヒト冠動脈内皮細胞の血管管腔形成能、遊走能を抑制する作用が認められ、また、テノモジュリンのsiRNAを用いることによりその効果は減弱した。(4)成犬を用いた腱索損傷モデルにて、ヒト腱索断裂組織における所見と類似していた。ということがすでに示されており、本年度は、腱索断裂発症機序およびテノモジュリン蛋白のより詳細な機序を解明するために、昨年度から継続してテノモジュリンノックアウトマウスを作成し、解析することとした。しかし、ホモのテノモジュリンノックアウトマウスは何度試みても繁殖せず、様々な解析を行うことは不可能であった。この原因は不明であるが、テノモジュリンが個体発生に重要な役割を担っている可能性もある。ホモのノックアウトマウスが得られなかったので、ヘテロのテノモジュリンノックアウトマウス成獣の心臓の組織標本を作成し、心臓(特に弁・腱索)に変化をきたしていないかを解析することとした。結果は、心臓の形態は正常で、明らかな心肥大や弁膜症・腱索断裂はきたしていなかった。これについても、運動負荷等心臓に負荷をかけることにより腱索断裂等の病態を発症しやすくなる可能性も考えられ、今後の課題であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Local Tenomodulin Absence, Angiogenesis, and Matrix Metalloproteinase Activation Are Associated With the Rupture of the Chordae Tendineae Cordis (2008)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Chisa Shukunami, Daihiko Hakuno, Masatoyo Yoshioka, Shigenori Miura, Denitsa Docheva, Tokuhiro Kimura, Yasunori Okada, Goki Matsumura, Toshiharu Shin'oka, Ryohei Yozu, Junjiro Kobayashi, Hatsue Ishibashi-Ueda, Yuji Hiraki, Keiichi Fukuda
  • 雑誌名: Circulation 118(17) ページ: 1737-1747
  • 査読あり
• [学会発表] 心臓腱索に特異的に発現している血管新生抑制因子Tenomodulinと腱索断裂発症との関連について (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村成卓、伯野大彦、四津良平、福田恵一
  • 学会等名: 第19回日本循環薬理学
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] 心臓腱索に特異的に発現している血管新生抑制因子Tenomodulinと腱索断裂発症との関連について (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村成卓、伯野大彦、四津良平、福田恵一
  • 学会等名: 第19回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] Local Tenomodulin Absence, Angiogenesis, and Matrix Metalloproteinase Activation Are Associated With the Rupture of the Chordae Tendineae Cordis (2009)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Chisa Shukunami, Daihiko Hakuno, Masatoyo Yoshioka, Shigenori Miura, Denitsa Docheva, Tokuhiro Kimura, Yasunori Okada, Goki Matsumura, Toshiharu Shin'oka, Ryohei Yozu, Junjiro Kobayashi, Hatsue Ishibashi-Ueda, Yuji Hiraki, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] Chordae tendineae cordis are covered and protected by the anti-angiogenic factor, Tenomodulin (2008)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Daihiko Hakuno, Chisa Shukunami, Yuji Hiraki, Ryohei Yozu, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: 第25回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] The anti-angiogenic factor, Tenomodulin, has a pivotal role in chordae tendineae cordis (2008)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Daihiko Hakuno, Chisa Shukunami, Yuji Hiraki, Ryohei Yozu, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: 第12回日本心不全学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-17
• [学会発表] Pathological angiogenesis concomitant with the downregulation of tenomodulin and upregulation of VEGF-A causes degeneration and rupture in chordae tendineae cordis (2008)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Daihiko Hakuno, Chisa Shukunami, Yuji Hiraki, Ryohei Yozu, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: American heart association Basic cardiovascular sciences conference 2008
  • 発表場所: Keystone
  • 年月日: 2008-07-29
• [学会発表] Pathological angiogenesis concomitant with the downregulation of tenomodulin and upregulation of VEGF-A causes degeneration and rupture in chordae tendineae cordis (2008)
  • 著者名/発表者名: Naritaka Kimura, Daihiko Hakuno, Chisa Shukunami, Yuji Hiraki, Ryohei Yozu, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: American heart association Basic cardiovascular sciences conference 2008
  • 発表場所: Keystone, USA
  • 年月日: 2008-07-29