EGFR阻害剤による間質性肺炎の原因究明と抑制方法の開発

• 研究課題/領域番号: 20791210
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石黒 由香利 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00423830)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: EGFR阻害剤 / 間質性肺炎

研究概要

上皮成長因子(EGF)は腫瘍に対して増殖因子として働くため、その受容体(EGFR)の阻害剤は悪性腫瘍に対する効果的な分子標的治療薬として注目されている。しかし、重篤な副作用である特発性間質性肺炎による死亡例が頻発しているため、原因の解明が急務となっている。そこで、この研究ではEGFR阻害剤による間質性肺炎の原因解明とその抑制方法を検討した。頭頸部癌細胞株であるHSC-3をEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(AG1478)もしくはEGFR抗体存在下で培養すると、IL-6の発現が増加することが判明した。EGFR阻害剤で処理をした腫瘍細胞の培養上清をコンディションメディウムとしてヒト肺由来線維芽細胞を培養し、RNAを抽出してreal-time quantitative RT-PCR法で線維化のマーカーであるコラーゲンの発現量を検討した。EGFR阻害剤処理をしたHSC-3の培養上清で培養した線維芽細胞ではコラーゲンの発現量が有意に増加していた。これらの結果から、EGFR阻害剤で処理された腫瘍細胞から産生されるIL-6が線維芽細胞の線維化を誘導している可能性が示唆され、EGFR阻害剤による重篤な副作用の一因となっているのではないかと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor effects of lapatinib (GW572016), a dual inhibitor of EGFR anf HER-2, in combination with cisplatin or paclitaxel on head and neck squamous cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tsukuda M, Ishiguro Y, Kimura M, Fujita K, Sakakibara A, Takahashi H, Toth G, Matsuda H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 23(4) ページ: 957-963
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKClambda/iota promotes growth of prostate cancer cells in an autocrine manner through transcriptional activation of interleukin-6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Sasaki T, Ishiguro-Imagawa Y, Nakaigawa N, Ohno S, Kubota Y, Uemura H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 106(38) ページ: 16369-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of BRAK / CXCL14 gene expression by gefitinib is associated with antitumor efficacy of the drug in head and neck squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Ozono S, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Kubota E, Hata R
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(11) ページ: 2202-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effects of lapatinib (GW572016), a dual inhibitor of EGFR and HER-2, in combination with cisplatin or paclitaxel on head and neck squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tsukuda M, Ishiguro Y, Kimura M, Fujita K, Sakakibara A, Takahashi H, Toth G, Matsuda H
  • 雑誌名: Oncol Rep. 23(4) ページ: 957-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKClambd/iota promotes growth of prostate cancer cells in an autocrine manner through transcriptional activation of interleukin-6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Sasaki T, Ishiguro-Imagawa Y, Nakaigawa N, Ohno S, Kubota Y, Uemura H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106(38) ページ: 16369-16374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of BRAK/CXCL14 gene expression by gefitinib is associated with antitumor efficacy of the drug in head and neck squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Ozono S, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Kubota E, Hata R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(1) ページ: 2202-2209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of EGFR in the response of squamous cell carcinoma of the head and neck cell lines to gefitinib. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Tsukuda M, Imagawa-Ishiguro Y, Kato Y, Sano D
  • 雑誌名: Oncol Rep. 19(1) ページ: 65-71
  • 査読あり
• [学会発表] 頭頸扁平上皮癌において、GefitinibはBRAK/CXCL14の発現を介して抗腫瘍効果を示す (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正, 田口享秀, 石黒由香利, 佃守
  • 学会等名: 第22回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ケモカインBRAK/CXCL14をマーカー分子とした頭頸部扁平上皮癌への新たな併用療法の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 加藤靖正, 伊藤慎, 小森令賀, 椎木直人, 槻木恵一, 前畑洋次郎, 田口享秀, 石黒(今川)由香利, 佃守, 畑隆一郎, 久保田英朗
  • 学会等名: 第19回日本口腔粘膜学会総会・学術集会
  • 発表場所: 葉山町
• [学会発表] Fibrosis of normal lung cells is caused by some particular factors from cancer cells treated with EGFR-TKI (2008)
  • 著者名/発表者名: 石黒由香利
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Fibrosis of normal lung cells is caused by some particular factors from cancer cells treated with EGFR-TKI. (2008)
  • 著者名/発表者名: 石黒由香利, 石黒斉, 佃守
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The role of aPKC lambda in prostate cancer progression. (2008)
  • 著者名/発表者名: 石黒斉, 秋本和憲, 長嶋洋治, 小島康幸, 石黒由香利, 佐々木毅, 上村博司, 大野茂男, 窪田吉信
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋