神経投射再生を目指した評価系の構築とそれを制御する低分子化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 20890107
• 研究種目: 若手研究(スタートアップ)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 泉 安彦 京大, 薬学研究科(研究院), 助教 (60456837)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,276千円 (直接経費: 2,520千円、間接経費: 756千円); 2009年度: 1,547千円 (直接経費: 1,190千円、間接経費: 357千円); 2008年度: 1,729千円 (直接経費: 1,330千円、間接経費: 399千円)
• キーワード: 神経投射 / 神経再生 / ドパミンニューロン

研究概要

1. 神経幹細胞賦活作用の評価系の構築
中脳初代培養細胞を用いた神経幹細胞賦活作用の評価系の構築を目的とした。中脳初代培養細胞に神経幹細胞が存在することは確認できたが、神経幹細胞からドパミンニューロンへの分化は起こっていなかった。GABAAアンタゴニストであるビククルンおよびピクロトキンの処置により神経系細胞のうち成熟神経細胞の割合が上昇し、ドパミンニューロン数が増加した。このことから、GABAAアンタゴニストは中脳初代培養細胞において神経前駆細胞からニューロンへの成熟過程を促進することが示唆された。また神経系細胞のうち成熟神経細胞の割合を算出する方法は神経分化成熟過程を評価できることが分かった。
2. 神経投射再生作用の評価系の構築
黒質-線条体神経投射をin vitroで再構築し、評価系として有用であるか検証した。シリコン製隔離壁を用い領域内に中脳細胞を播種し、領域外へ進展した成長円錐の距離を測定する。この方法では、主に軸索を評価できていることが分かった。プロテインキナーゼ阻害薬スタウロスポリンおよび神経栄養因子GDNFがドパミンニューロンの突起伸長を促進することを確認し、さらに、薬剤処置による突起伸長様式の違いが観察された。また、前述のシリコン製隔離壁外に線条体細胞を播種したところ、線条体細胞に向けてドパミン神経突起が伸長することを明らかとした。したがって、本評価系は黒質から線条体へのドパミン神経投射をin vitroで反映しており有用なものであることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of nicotinic receptors in acetylcholinesterase inhibitor-induced neuroprotection and nicotinic receptor up-regulation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Ohgi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32 ページ: 318-324
  • NAID: 110007122760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serofendic acid promotes stellation induced by cAMP and cGMP analogs in cultured cortical astrocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Ito, R., Taguchi, R., Izumi, Y., Katsuki, H., Niidome, T., Takada-Takatori, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 109 ページ: 110-118
  • NAID: 10025733864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease models. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, H., Yanagida, T., Inden, M, Takata, K., Kitemura, Y., Yamakama, K., Sarada, H., Izumi, Y., Yamamoto, N., Kihara, T., Uemure. K., Inove, H., Taniguchi, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohaze, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 87 ページ: 576-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dibutyryl cyclic AMP induces differentiation of human neuroblastoma SH-SY5Y cells into a noradrenergic phenotype. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Kawato, Y., Osakada, F., Izumi, Y., Katsuki, H., Nakagawa, T., Kaneko, S., Niidome, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 443 ページ: 199-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of neuroprotection by donepezil pretreatment in rat cortical neurons chronically treated with donepezil. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Ohgi, Y., Izumi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86 ページ: 3575-3583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bromocriptine, a dopamineD2 receptor agonist with the structure of the amino acid ergot alkaloids, induces neurite outgrowth in PC12 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oda, T., Kume, T., Izumi, Y., Takada-Takatori, Y., Niidome, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 598 ページ: 27-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of intracellular dopamine levels by dopaminergic drugs : involvement of vesicular monoamine transporter. (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 582 ページ: 52-61
  • 査読あり
• [学会発表] 定型および非定型抗精神病薬の一部は細胞内ドパミン量を低下させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 山本憲幸, 脇田誓子, 中川貴之, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] In vitroでのドパミンニューロンにおける突起伸長の定量的評価系確立および黒質-線条体経路再構築 (2009)
  • 著者名/発表者名: 脇田誓子, 泉安彦, 山本憲幸, 松尾剛明, 久米利明, 澤田秀田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] ニコチン受容体長期刺激は大脳皮質-線条体切片培養系におけるトロンビン誘発神経障害およびミクロクリア活性イヒを抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 大西正俊, 香月博志, 高木美佳子, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 培養アストロサイトのα7ニコチン性アセチルコリン受容体発現におけろ細胞障害の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 畝村和宏, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] ドネペジル慢性処置による神経保護作用の感受性上昇機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高鳥悠記, 久米利明, 大木雄太, 泉安彦, 新留徹広, 藤井健志, 岡部進, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第2回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-20
• [学会発表] 培養大脳皮質細胞におけるグルタミン酸神経毒性に対するpitavastatinの保護作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大木雄太, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第2回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-20
• [学会発表] 培養神経細胞における果汁・野菜エーテル抽出物の酸化ストレスに対する作用の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武藤千恵, 水野景太, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] Serofendic acid protects ischemic injury by occlusion of the middle cerebral artery in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Nakamura, T., Izumi, Y., Akaike, A.
  • 学会等名: The 19th Korea-Japan Joint Seminar on Pharmacology
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors : role of alpha4 and alpha7 receptors in neuroprotection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Kume, T., Izumi, Y., Takada-Takatori, Y.
  • 学会等名: XIII International Symposium on Cholinergic Mechanisms
  • 発表場所: Foz do Iguasu, Brazil
  • 年月日: 2008-08-20