EPRAPを中心とする、炎症性シグナル伝達系に拮抗する新規分子ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 20890111
• 研究種目: 若手研究(スタートアップ)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 南 学 京都大学, 医学研究科, 助教 (90511907)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,302千円 (直接経費: 2,540千円、間接経費: 762千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,742千円 (直接経費: 1,340千円、間接経費: 402千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 炎症・免疫 / マクロファージ

研究概要

局所に浸潤したマクロファージの活性化は慢性的な炎症刺激を周囲に及ぼし、悪性腫瘍や動脈硬化などの難治性慢性疾患の増悪・進展において中心的な役割を果たしている。我々は、これまで、プロスタグランジンE_2が、EP4受容体およびEP4受容体の新規細胞内結合分子EPRAPを介して、炎症刺激によるマクロファージの活性化を特異的にかつ強力に抑制することを見いだしている。本研究では、活性化マクロファージを標的とした上記難治性慢性疾患の新たな治療法の開発に向け、EPRAPの機能と病態生理学的意義の解明に取り組んだ。その結果、
(1)EPRAPの組織・細胞内分布検討に向け抗体の作製をすすめ、ヒトEPRAPを特異的に認識する抗体を得た。
(2)ヒトEPRAPリコンビナント蛋白を精製し、新規EPRAP結合蛋白の同定に向けた実験を開始した。
(3)動脈硬化など生体におけるEPRAPの病態生理学的意義の解明のため、EPRAP遺伝子改変マウスの作製をすすめた。
以上より、新規の内因性マクロファージ活性化制御系である、EP4受容体-EPRAPシグナルに関して、更なる機能解析に必要な準備が整えられた。今後これらの成果をもとに、EPRAPの機能およびこれを中心とした抗炎症分子ネットワークを、in vitro、in vivo両面で詳細に検討し、活性化マクロファージを標的とした難治性慢性疾患の治療法開拓につなげたい。

研究成果

• [雑誌論文] C-C chemokine receptor 2inhibitor improves diet-induceddevelopment of insulin resistance andhepatic steatosis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, Y., M. Sugimoto, T. Murayama, M. Minami, Y. Nishikaze, H. Ariyasu, T. Akamizu, T. Kita, M. Yokode, H. Arai
  • 雑誌名: JAtheroscler Thromb 17 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂質異常のないプラーク形成の機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南学, 横出正之
  • 雑誌名: 日本医事新報 4460(7) ページ: 76-77
• [雑誌論文] EP4受容体結合蛋白EPRAP/FEM1Aを中心とする新規抗炎症性分子ネットワークの心血管病発生における意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南学
  • 雑誌名: Therapeutic Research 30(6) ページ: 927-931
• [雑誌論文] CC Chemokine Receptor-1 Activates Intimal Smooth Muscle-Like Cells in Graft Arterial Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, K., M. Minami, R. Shubiki, M.L. Ilasaca, L. MacFarlane, Y. Asami, Y. Li, R.N. Mitchell, P. Libby
  • 雑誌名: Circulation 120 ページ: 1800-1813
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP4受容体結合蛋白EPRAP/FEM1Aを中心とする新規抗炎症性分子ネットワークの心血管病発生における意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南学
  • 雑誌名: Therapeutic Research 30(6号) ページ: 927-931
• [雑誌論文] CCR2の薬理的阻害は食餌誘導性肥満マウスにおけるインスリン抵抗性と肝脂肪蓄積を改善する (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒井秀典, 田村行織, 村山敏典, 南学, 北徹, 横出正之
  • 雑誌名: 肥満研究 14 ページ: 159-159
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the production of CXC receptor 3 chemokine ligands in macrophages and reduces T-lymphocyte recruitment in atherogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Y., E.J. Folco, A.K. Wara, M.W. Feinberg, G.K. Sukhova, R.A. Colvin, S. Kihara, T. Funahashi, A.D. Luster, P. Libby
  • 雑誌名: CircRes 102 ページ: 218-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the production of CXC receptor 3 chemokine ligands in macrophages and reduces T-lymphocyte recruitment in atherogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Y., E.J. Folco M. Minami, A.K. Wara, M.W. Feinberg, G.K. Sukhova, R.A. Colvin, S. Kihara, T. Funahashi, A.D. Luster, P. Libby
  • 雑誌名: CircRes 102 ページ: 218-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saji. 2008. Targeting of lectinlike oxidized low-density lipoprotein receptor 1 (LOX-1) with 99mTc-labeled anti-LOX-1 antibody: potential agent for imaging of vulnerable plaque
  • 著者名/発表者名: Kuge, Y., N. Kume, S. Ishino, N. Takai, Y. Ogawa, T. Mukai, M. Minami, M. Shiomi, H. Saji
  • 雑誌名: J Nucl Med 49 ページ: 1677-1685
  • 査読あり
• [学会発表] CCR2阻害はマウスにおける食餌誘導性のインスリン抵抗性と肝脂肪蓄積を改善する (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村行識, 村山敏典, 南学, 北徹, 横出正之, 荒井秀典
  • 学会等名: 第44回日本成人病(生活習慣病)学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-01-09
• [学会発表] Prostaglandin E receptor type 4-associated protein (EPRAP) interacts directly with NF-κB1 p105 and attenuates macrophage activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Minami, M., M. Yokode, P. Libby
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] Prostaglandin E receptor type 4-associated protein (EPRAP) interacts directly with NF-| B1 p105 and attenuates macrophage activation (2009)
  • 著者名/発表者名: 南学
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] マクロファージにおける炎症ストレス制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 南学
  • 学会等名: 第40回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] Novel anti-inflammatory signaling in macropahges (2008)
  • 著者名/発表者名: 南学
  • 学会等名: 第40回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2008-07-10
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~rinsho/r
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~rinsho/research/research_minaimi/index.html