難治性疾患の病態に深く関与するCYLDの新たな病態制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20890167
• 研究種目: 若手研究(スタートアップ)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 城野 博史 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 講師 (40515483)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,302千円 (直接経費: 2,540千円、間接経費: 762千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,742千円 (直接経費: 1,340千円、間接経費: 402千円)
• キーワード: CYLD / 肺線維症 / 慢性閉塞性肺疾患 / 家族性アミロイドポリニューロパチー / 脱ユピキチン化酵素 / 遺伝性疾患 / 細菌感染症

研究概要

腫瘍抑制遺伝子であるCYLDは、様々な難治性疾患の病態に関与する注目の分子である。本研究では、CYLD関連疾患であることが報告された、1.肺線維症、2.慢性閉塞性肺疾患、3.家族性アミロイドポリニューロパチーに焦点を当て、病態発現機構におけるCYLDの役割の解明を行った。本研究成果から、CYLDは、脱ユビキチン化酵素として、TGFβシグナルやNF-κBシグナルなどの細胞内シグナル伝達経路を抑制し、様々な疾患関連遺伝子の発現を制御することで疾患の病態発現に関与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclodextrin, a novel therapeutic tool for suppressing amyloidogenic transthyretin misfolding in transthyretin-related amyloidosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Anno T, Motoyama K, Misumi Y, Tasaki T, Oshima T, Mori Y, Mizuguchi M, Ueda M, Shono M, Obayashi K, Arima H, Ando Y.
  • 雑誌名: Biochem J in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of functional albumin triggers acceleration of transthyretin amyloid fibril formation in familial amyloidotic polyneuropathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kugimiya T, Jono H, Saito S, Maruyama M, Kadowaki D, Misumi Y, Hoshii Y, Tasaki T, Su Y, Ueda M, Obayashi K, Shono M, Otagiri M, Ando Y.
  • 雑誌名: Lab Invest in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wild-type transthyretin-derived amyloidosis in various ligaments and tendons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi T, Ueda M, Jono H, Irie H, Sei A, Ide J, Ando Y, Mizuta H.
  • 雑誌名: Hum Pathol in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid neuropathy in a younger domino liver transplanted recipient. (2011)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Yamashita T, Tasaki M, Ueda M, Shono M, Jono H, Ohshima T, Ohya Y, Asonuma K, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 43 ページ: 449-450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells Accelerate the Malignant Behavior of Cholangiocarcinoma Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Beppu T, Hayashi H, Ishiko T, Masuda T, Otao R, Horlad H, Jono H, Ueda M, Phd SS, Ando Y, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 18 ページ: 1175-1184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^2+/calmodulin-stimulate PDE1 regulate the beta-catenin/TCF signaling through PP2A B56 gamma subunit in proliferating vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jeon KI, Jono H, Miller CL, Cai Y, Lim S, Liu X, Gao P, Abe J, Li JD, Yan C.
  • 雑誌名: FEBS J 277 ページ: 5026-5039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans Soluble amyloidgenic enhancing factor Circulating via exosomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Ochiai S, Tanabe Y, Murata S, Su Y, Shinriki S, Jono H, Shono M, Obayashi K, Nakamura T, Yamada M, Ando Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 400 ページ: 559-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vinpocetine inhibits NF-kappaB dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent mechanism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jeon KI, Xu X, Aizawa T, Lim JH, Jono H, Kwon DS, Abe J, Berk BC, Li JD, Yan C.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 9795-9800
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vitro and In Vivo Gene Delivery Mediated by Lactosylated Dendrimer/α-Cyclodextrin Conjugates (G2) into Hepatocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arima H, Yamashita S, Mori Y, Hayashi Y, Motoyama K, Hattori K, Takeuchi T, Jono H, Ando Y, Hirayama F, Uekama K.
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 146 ページ: 106-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of Streptococcus pneumoniae-induced human MUC5AC mucin expression through distinct MAPK pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lim JH, Kim HJ, Komatsu K, Ha U, Huang Y, Jono H, Kweon SM, Lee J, Xu X, Zhang GS, Shen H, Kai H, Zhang W, Xu H, Li JD.
  • 雑誌名: Am J Transl Res 8 ページ: 300-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chain reaction of amyloid fibril formation with induction of basement membrane in familial amyloidotic polyneuropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Misumi Y, Ando Y, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Su Y, Yamashita T, Uchino M.
  • 雑誌名: J Pathol 219 ページ: 481-490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody suppresses tumor angiogenesis and in vivo growth of human oral squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Ota K, Ueda M, Kudo M, Ota T, Oike Y, Endo M, Ibusuki M, Hiraki A, Nakayama H, Yoshitake Y, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 5426-5434
  • 査読あり
• [雑誌論文] SELDI-TOF mass spectrometry evaluation of variant transthyretins for diagnosis and pathogenesis of familial amyloidotic polyneuropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Misumi Y, Mizuguchi M, Nakamura M, Yamashita T, Sekijima Y, Ota K, Shinriki S, Jono H, Ikeda S, Suhr OB, Ando Y.
  • 雑誌名: Clin Chem. 55 ページ: 1223-1227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic induction of nuclear factor-kappaB by transforming growth factor-beta and tumour necrosis factor-alpha is mediated by protein kinase A-dependent RelA acetylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishinaga H, Jono H, Lim JH, Komatsu K, Xu X, Lee J, Woo CH, Xu H, Feng XH, Chen LF, Yan C, Li JD.
  • 雑誌名: Biochem J. 417 ページ: 583-591
  • 査読あり
• [雑誌論文] SELDI-TOF MS evaluation of variant transthyretins for diagnosis and pathogenesis of familial amyloidotic polyneuropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda M(Jono H, 9^<th>)
  • 雑誌名: Clinical Chemistry (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoids inhibit nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC5AC mucin expression via MARK phosphatase-l-dependent inhibition of p38 MAPK. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K(Jono H, equally contributed)
  • 雑誌名: Biochemical Journal 417 ページ: 583-591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoids inhibit nontypeable Haemophilus influenza induced MUC5AC mucin expression via MAPK phosphatase-1 dependent inhibition of p38 MAPK. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K, Jono H, Lim JH, Imasato A, Xu H, Kai H, Yan C, Li JD.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 19 ページ: 763-768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor cylindromatosis acts as a negative regulator for Streptococcus pneumoniae-induced NFAT signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Lim JH, Jono H, Ha UH, Xu H, Ishinaga H, Morino S, Xu X, Yan C, Kai H, Li JD.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 12546-12554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine as a prognostic biomarker in oral squamous cell carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Fujimori H, Ueda M, Shiniriki S, Kudo M, Jono H, Fukuyoshi Y, Yamamoto Y, Sugiuchi H, Iwase H, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer 99 ページ: 655-662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic induction of MUC5AC mucin by nontypeable Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shen H, Yoshida H, Yan F, Li W, Xu F, Huang H, Jono H, Li JD.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 365 ページ: 795-800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor cylindromatosis acts as a negative regulator for Streptococcus pneumoniae-induced NFAT signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koga T(Jono H, 3^<rd>)
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 12546-12554
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト化抗IL-6受容体抗体を用いたグリオーマに対する抗腫瘍効果の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、竹崎達也、神力悟、工藤真励奈、矢野茂敏、中村英夫、牧野敬史、秀拓一郎、牟田大助、植田光晴、倉津純一、安東由喜雄
  • 学会等名: 第50回臨床化学会年会
  • 発表場所: 山梨県立県民文化ホール、山梨
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Effect of cyclodextrins on transthyretin amyloid formation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Anno T, Misumi Y, Mori Y, Motoyama K, Ueda M,, Horibata Y, Shono M, Obayashi K, Arima H, Ando Y.
  • 学会等名: XII International symposium on amyloidosis
  • 発表場所: Crown Plaza Rome, Rome, Italy.
• [学会発表] グリオーマの病態解析およびヒト化抗IL-6受容体抗体の抗腫瘍効果の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、工藤真励奈、神力悟、矢野茂敏、中村英夫、牧野敬史、秀拓一郎、牟田大助、植田光晴、安東由喜雄、倉津純一
  • 学会等名: 第49回日本臨床化学会年会
  • 発表場所: 長崎大学医学部、長崎
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] シクロデキストリン誘導体を用いたTTR型アミロイドーシスのアミロイド線維形成抑制メカニズムの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、安野貴幸、三隅洋平、本山敬一、植田光晴、大林光念、堀端洋子、有馬英俊、安東由喜雄
  • 学会等名: 第56回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、札幌
  • 年月日: 2009-08-28
• [学会発表] シクロデキストリン誘導体を用いた家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の新規治療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、安野貴幸、三隅洋平、大林光念、植田光晴、堀端洋子、有馬英俊、安東由喜雄
  • 学会等名: 第27回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 熊本市民会館、熊本
  • 年月日: 2009-06-11
• [学会発表] 分岐β-シクロデキストリンを用いたトランスサイレチンのアミロイド線維形成機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、安野貴幸、本山敬一、三隅洋平、堀端洋子、植田光晴、有馬英俊、安東由喜雄
  • 学会等名: 第55回日本臨床検査医学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2008-11-30
• [学会発表] Effect of Albumin on Transthyretin Amyloid Formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Saito S, Kugimiya T, Maruyama T, Misumi Y, Hoshii Y, Horibata Y, Ueda M, Otagiri M, Ando Y.
  • 学会等名: VIIth International Symposium on Familial Amyloid Polyneuropathy
  • 発表場所: King's college London, London, UK.
  • 年月日: 2008-09-03
• [図書] 脳機能を反映する血中バイオマーカーの現状と展望(医療と検査機器・試薬、ラボ・サービス、33) (2010)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、大林光念、安東由喜雄
• [図書] New Therapeutic Approaches for Familial Amyloidotic Polyneuropathy (FAP) Recent Advances in Transthyretin Evolution(Structure and Biological Functions) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Nakamura M, Ueda M, Jono H.
  • 出版者: Springer, Chapter
• [図書] 季刊腎と骨代謝(β2-ミクログロブリンの分子修飾) (2009)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、安東由喜雄
  • 出版者: 臨床医学出版
• [図書] 臨床病理(トランスサイレチン型アミロイドーシスの病態解析と治療) (2008)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄、城野博史
  • 出版者: 克誠堂出版
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/diagnostic/index.htm