自己免疫疾患治療を目指した新規蛋白性アンタゴニストの創製

• 研究課題/領域番号: 20890300
• 研究種目: 若手研究(スタートアップ)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 阿部 康弘 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部バイオ創薬プロジェクト, 研究員 (20509898)
• 研究協力者: 角田 慎一 ; 鎌田 春彦 ; 井上 雅己 ; 山根 美紀 ; 長野 一也 ; 野村 鉄也 ; 萱室 裕之 ; 河原 倫之 ; 有田 修平 ; 古屋 剛
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,302千円 (直接経費: 2,540千円、間接経費: 762千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,742千円 (直接経費: 1,340千円、間接経費: 402千円)
• キーワード: 蛋白質 / 自己免疫疾患 / アンタゴニスト / ファージ表面提示法 / バイオコンジュゲーション

研究概要

本研究は、リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患の克服を目指し、腫瘍壊死因子(TNF)の2種類の異なるレセプター(TNFR1およびTNFR2)のうち、特に炎症反応の惹起に深く関わるTNFR1に選択的結合能を有した構造変異TNFアンタゴニスト(TNFR1指向性アンタゴニスト)の改良と治療効果の検討を通じて、画期的自己免疫疾患治療薬の開発に有用な知見を集積した。

研究成果

• [雑誌論文] Creation of an improved mutant TNF with TNFR1-selectivity and antagonistic activity by phage display technology (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Minowa K., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Pharmazie 65(2) ページ: 93-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Yoshioka Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 130(1) ページ: 63-8
• [雑誌論文] Creation of an improved mutant TNF with TNFR1-selectivity and antagonisitic activity by phage display technology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Minowa K., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagwa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Pharmazie 65(2) ページ: 93-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creation of TNFR1-selective antagonist and its therapeutic effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Yoshioka Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 130(1) ページ: 63-8
  • NAID: 130000152012
• [雑誌論文] Development of novel DDS technologies for optimized protein therapy by creating functional mutant proteins with antagonistic activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 129(8) ページ: 933-939
  • NAID: 130000135988
• [雑誌論文] The treatment of established murine collagen-induced arthritis with a TNFR1-selective antagonistic mutant TNF (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H., Yoshioka Y., Abe Y., Ohkawa A., Nomura T., Minowa K., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Kamada H., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Biomaterials 30(34) ページ: 6638-6647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel protein engineering strategy for creating highly receptor-selective mutant TNFs (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 388(4) ページ: 667-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] The augmentation of intracellular delivery of peptide therapeutics by artificial protein transduction domains (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T., Sugita T., Mukai Y., Abe Y., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Biomaterials 30(19) ページ: 3318-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-function relationship of tumor necrosis factor (TNF) and its receptor interaction based on 3D structural analysis of a fully active TNFR1-selective TNF mutant (2009)
  • 著者名/発表者名: Mukai Y., Shibata H., Nakamura T., Yoshioka Y., Abe Y., Nomura T., Taniai M., Ohta T., Ikemizu S., Nakagawa S., Tsunoda S., Kamada H., Yamagata Y., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: J. Mol. Biol 385 ページ: 1221-1229
  • 査読あり
• [雑誌論文] The specific effect of 2-Methoxyestradiol on lymphatic vascular endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai S., Yoshida Y., Okamura T., Nagano K., Abe Y., Yoshikawa T., Kamada H., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Pharmazie 64(3) ページ: 214-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel protein engineering strategy for creating highly receptor-selecive mutant TNFs. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 388(4) ページ: 667-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] The treatment of established murine collagen-induced arthritis with a TNFR1-selective antagonistic mutant TNF. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H., Yoshioka Y., Abe Y., Ohkawa A., Nomura T., Minowa K., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Kamada H., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Biomaterials 30(34) ページ: 6638-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel DDS technologies for optimized protein therapy by creating functional mutant proteins with antagonistic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 129(8) ページ: 933-9
  • NAID: 130000135988
• [雑誌論文] Structure-function relationship of tumor necrosis factor (TNF) and its receptor interaction based on 3D structural analysis of a fully active TNFR1-selective TNF mutant (2009)
  • 著者名/発表者名: Mukai Y, Shibata H, Nakamura T, Yoshioka Y, Abe Y, Nomura T, Taniai M, Ohta T, Ikemizu S, Nakagawa S, Tsunoda S, Kamada H, Yamagata Y, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 385 ページ: 1221-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The specific effect of 2-methoxyestradiol on lymphatic vascular endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Yoshida Y, Okamura T, Nagano K, Abe Y, Yoshikawa T, Kamada H, Nakagawa S, Tsunoda S, Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Pharmazie 64(3) ページ: 214-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The augmentation of intracellular delivery of peptide therapeutics by artificial protein transduction domains (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Sugita T, Mukai Y, Abe Y, Nakagawa S, Kamada H, Tsunoda SI, Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Biomaterials (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic effect of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF-αin murine hepatitis models (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata H., Yoshioka Y., Ohkawa A., Abe Y., Nomura T., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Mayumi T., Kamada H., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Cytokine 44(2) ページ: 229-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organelle-targeted delivery of biological macromolecules using the protein transduction domain: Potential applications for peptide aptamer delivery into the nucleus (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T., Sugita T., Mukai Y., Yamanada N., Nagano K., Nabeshi H., Yoshioka Y., Nakagawa S., Abe Y., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: J. Mol. Biol 380(5) ページ: 777-782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and highly sensitive assay system for TNFR2-mediated soluble-and transmembrane-TNF activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Yoshikawa T., Kamada H., Shibata H., Nomura T., Minowa K., Kayamuro H., Katayama K., Miyoshi H., Mukai Y., Yoshioka Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 雑誌名: J. Immunol. Methods 335(1-2) ページ: 71-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and highly sensitive assay system for TNFR2-mediated soluble- and transmembrane-TNF activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Yoshikawa T, Kamada H, Shibata H, Nomura T, Minowa K, Kayamuro H, Katayama K, Miyoshi H, Mukai Y, Yoshioka Y, Nakagawa S, Tsunoda S, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 335(1-2) ページ: 71-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organelle-targeted delivery of biological macromolecules using the protein transduction domain : potential applications for Peptide aptamer delivery into the nucleus (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Sugita T, Mukai Y, Yamanada N, Nagano K, Nabeshi H, Yoshioka Y, Nakagawa S, Abe Y, Kamada H, Tsunoda S, Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 380(5) ページ: 229-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic effect of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF-<alpha> in murine hepatitis models (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yoshioka Y, Ohkawa A, Abe Y, Nomura T, Mukai Y, Nakagawa S, Taniai M, Ohta T, Mayumi T, Kamada H, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Cytokine 44(2) ページ: 229-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of protein properties on display efficiency using the M13 phage display system (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Mukai Y, Takeda T, Abe Y, Nagano K, Kamada H, Nakagawa S, Tsunoda S, Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Pharmazie 63(10) ページ: 760-4
  • 査読あり
• [学会発表] アンタゴニスト活性を有したTNFR1指向性変異体の新規自己免疫疾患治療薬としての有用性評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 鎌田春彦, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部給総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 創薬プロテオミクス研究を有効活用したバイオ創薬 (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: CphI Japan 2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-21
• [学会発表] 創薬プロテオミクス研究を有効活用したバイオ創薬 (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: Cphl Japan 2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-21
• [学会発表] アンタゴニスト活性を有したTNFR1指向性変異体の新規自己免疫疾患治療薬としての有用性評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 鎌田春彦, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Creation and X-ray structural analysis of TNFR1-selective mutant TNF with antagonistic activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Yoshioka Y., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 学会等名: HUPO 8th Annual World Congress, Toronto 2009
  • 発表場所: Tronto (Canada)
• [学会発表] Effective treatment of established murine collagen-induced arthritis with a novel TNFR1-selective antagonistic mutant TNF (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda S., Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Shibata H., Yoshioka Y., Tsutsumi Y
  • 学会等名: 12th International TNF Conference
  • 発表場所: Madrid (Spain)
• [学会発表] Evaluation of safety and efficacy of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF as a novel anti-inflammatory drug (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Shibata H., Nomura T., Kayamuro H., Yoshikawa T., Yoshioka Y., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 学会等名: Society of Toxicology 48th Annual Meeting, ToxExpo
  • 発表場所: Baltimore (U.S.A. )
• [学会発表] Effective treatment of established murine collagen-induced arthritis with a novel TNFR1-selective antagonistic mutant TNF (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda S., Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Shibata H., Yoshioka Y., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: 12th International TNF Conference
  • 発表場所: Madrid(Spain)
• [学会発表] Creation and X-ray structural analysis of TNFR1-selective mutant TNF with antagonistic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Yoshioka Y., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: HUPO 8th Annual World Congress
  • 発表場所: Tronto(Canada)
• [学会発表] Evaluation of safety and efficacy of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF as a novel anti-inflammatory drug (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Shibata H., Nomura T., Kayamuro H., Yoshikawa T., Yoshioka Y., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: Society of Toxicology 48th Annual Meeting & ToxExpo
  • 発表場所: Baltimore (U.S.A.)
• [学会発表] アンタゴニスト活性を有したTNFR1指向性変異体の新規自己免疫疾患治療薬としての有用性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 野村鉄也, 柴田寛子, 吉岡靖雄, 中川晋作, 鎌田春彦, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] Fine tuning of receptor-selectivity for tumor necrosis factor-□ using a phage display system with one-step competitive-subtractive panning (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Shibata H., Nomura T., Kayamuro H., Mukai Y., Yoshikawa T., Yoshioka Y., Taniai M., Ohta T., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y
  • 学会等名: 7th Joint Conference of the Intenational Society for Interderon and Cytokine Research and International Cytokine Society
  • 発表場所: Montreal/Quebec (CANADA)
• [学会発表] Fine tuning of receptor-selectivity for tumor necrosis factor-α using a phage display system with one-step competitive-subtractive panning (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Shibata H., Nomura T., Kayamuro H., Mukai Y., Yoshikawa T., Yoshioka Y., Taniai M., Ohta T., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: 7th Joint Conference of the Intenational Society for Interderon and Cytokine Research and International Cytokine Society
  • 発表場所: Montreal/Quebec (CANADA)
• [備考]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/bio-r/index.htm
• [備考]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/LPP_HP/index.htm